线粒体靶向修饰的大黄酸(Rh-Mito)通过特异性抑制RECQL4增强抗肝癌疗效

针对传统中药成分大黄酸(Rhein)因亚细胞分布分散导致抗肝癌疗效受限的问题，研究人员通过引入三苯基膦(TPP)基团设计出线粒体靶向衍生物Rh-Mito。该研究证实Rh-Mito能特异性富集于线粒体，通过抑制RECQL4蛋白破坏mtDNA修复、改变线粒体嵴形态并诱导细胞凋亡，显著提升抗肿瘤效果，为天然药物靶向修饰提供了新范式。

　　

在肝癌治疗领域，传统中药活性成分因其多靶点特性常面临亚细胞分布不可控的困境。以大黄酸(Rhein)为例，这种存在于多种中药的蒽醌类化合物虽能通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡等机制发挥抗肝癌作用，却因在溶酶体、内质网等多器官elle的分散分布导致有效浓度不足。更关键的是，Rhein的刚性三环结构造成水溶性差、生物利用度低，使其临床疗效大打折扣。与此同时，研究显示DNA解旋酶RECQL4在肝癌细胞中异常高表达，不仅参与核DNA损伤修复，还定位于线粒体调控mtDNA稳定性，成为潜在治疗靶点。如何将药物精准递送至线粒体这一"细胞能量工厂"兼"凋亡控制中心"，成为提升疗效的关键突破口。

山东大学等机构的研究团队创新性地提出"蛋白-细胞器双层次"药物设计策略，通过将线粒体靶向基团三苯基膦(TPP)与Rhein偶联，构建出新型化合物Rh-Mito。研究证实，这种改造使药物在保留RECQL4抑制能力的同时，实现线粒体特异性富集，通过破坏线粒体嵴结构、阻断mtDNA修复通路，显著增强肝癌细胞凋亡诱导效果。该成果发表于《Phytomedicine》，为中药活性成分的精准改造提供了范例。

研究采用以下关键技术：1) 基于RECQL4抑制剂AG650的结构相似性设计TPP-Rhein偶联物；2) 荧光共定位技术追踪Rh-Mito的亚细胞分布；3) 透射电镜观察线粒体嵴形态变化；4) 流式细胞术检测细胞凋亡率；5) 划痕实验评估肿瘤细胞迁移抑制。实验选用SNU398肝癌细胞系，通过Mitotracker/ LysoTracker双染色验证靶向效率。

【结果】
背景：RECQL4在肝癌组织高表达且与不良预后相关，其线粒体定位提示靶向干预价值。
目的：突破传统药物仅优化蛋白互作的局限，实现细胞器与蛋白的双重靶向。
方法：TPP修饰使Rh-Mito跨膜电位依赖性富集于线粒体，浓度较Rhein提升3.2倍。
结果：Rh-Mito通过抑制RECQL4致mtDNA损伤，诱导线粒体嵴断裂和Ca²⁺
/细胞色素c释放，凋亡率达68.7%（Rhein仅41.2%）。
结论：细胞器靶向策略显著提升药物效能，为中药现代化提供新思路。

该研究首次将亚细胞分布调控理念融入中药活性成分改造，证实线粒体靶向可放大Rhein的RECQL4抑制效应。通过诱导线粒体膜电位崩溃和DNA修复缺陷，Rh-Mito实现"一石三鸟"：增强药物蓄积、强化靶点作用、激活凋亡通路。这种"定位+功能"双优化策略，不仅解决了天然产物分布分散的共性难题，更为克服化疗耐药提供了新方向。作者团队特别指出，TPP修饰策略可推广至其他含羧基中药成分，其模块化设计思路具有普适价值。未来研究将探索RECQL4突变体对药物敏感性的影响，以及该策略在肿瘤干细胞清除中的应用潜力。