口服薯蓣皂苷对正常眼压性青光眼小鼠模型视神经退化的保护作用

本研究针对正常眼压性青光眼(NTG)缺乏有效神经保护治疗的难题，首次通过口服薯蓣皂苷(diosgenin)干预视神经损伤小鼠模型，发现其能显著保护视神经轴突密度(通过CTB-488标记量化)，且通过LC-MS证实药物可分布至视网膜、视神经及全脑。该研究为开发通过1,25D3 ?MARRS/SPARC通路实现多脑区协同作用的NTG口服疗法提供了新思路。

　　

青光眼作为全球致盲的主要原因之一，其特殊亚型——正常眼压性青光眼(NTG)在亚洲人群中的发病率异常突出，日本、新加坡和韩国的流行病学研究显示占比高达77%-92%。这类患者虽眼压处于正常范围(≤21 mmHg)，却仍出现进行性视神经退化，现有降眼压疗法对其视力恢复效果有限。更棘手的是，神经影像学研究揭示NTG的神经退行性病变会从视网膜神经节细胞(RGC)沿视觉通路扩散至外侧膝状体(LGN)、上丘(SC)直至初级视皮层，形成全脑范围的损伤网络。这种广泛性损伤提示：理想的NTG治疗需要能同时作用于眼球和脑区的系统性药物，而非仅局部给药的滴眼液。

日本富山大学的研究团队基于前期发现——植物固醇类化合物薯蓣皂苷(diosgenin)具有通过1,25D₃
?MARRS受体激活SPARC通路促进轴突再生的特性，创新性地提出口服给药策略。研究人员在《Phytomedicine Plus》发表的研究中，采用视神经挤压小鼠模型模拟NTG病理，通过视网膜神经元原代培养、体内药物分布追踪(LC-MS)、视神经密度量化(CTB-488标记)等技术，系统评估了不同给药途径下薯蓣皂苷的神经保护效应。

关键实验方法
研究使用7周龄ddY雄性小鼠建立视神经挤压模型，通过玻璃体内注射(0.3-30 μM)或口服灌胃(1-100 mg/kg)给予薯蓣皂苷14天。采用LC-MS检测药物在视网膜、视神经和脑组织的分布动力学；通过RBPMS免疫荧光染色计数RGC存活数量；CTB-488顺行示踪定量视神经密度；手持眼压计监测治疗期间眼压变化。

主要研究结果

1. 视网膜神经元轴突生长机制
   体外实验首次证实0.1-1 μM薯蓣皂苷能显著延长原代培养视网膜神经元的轴突长度(pNF-H标记)。通过1,25D₃
   ?MARRS中和抗体预处理实验，证实该受体是薯蓣皂苷促轴突生长的关键介质。

2. 玻璃体内注射的局限性
   尽管体外有效，玻璃体内注射薯蓣皂苷(0.5-50 μM)未能改善视神经挤压后的RGC死亡或视神经密度，提示局部给药难以实现多靶点干预。

3. 口服给药的突破性发现
   口服薯蓣皂苷(100 mg/kg)显著保护视神经轴突密度(较损伤对照组提高约40%)，LC-MS显示给药6小时后药物可同时到达视网膜、视神经和全脑。值得注意的是，该保护作用具有轴突特异性——虽未挽救RGC胞体死亡，但有效阻止了轴突萎缩。

4. 安全性验证
   100 mg/kg剂量组小鼠体重增长虽短期波动，但终点体重无显著差异。所有剂量组眼压均保持正常范围(12-15 mmHg)，排除治疗相关眼压波动干扰。

结论与意义
该研究突破性地证明口服薯蓣皂苷可通过全身分布特性实现对视觉通路的多靶点保护，其独特优势在于：

1. 空间协同作用：不同于传统局部给药，口服途径使药物同时作用于RGC胞体(视网膜)、轴突(视神经)及突触后靶区(脑内视觉通路)，可能通过上调SPARC等轴突导向分子重建神经连接；
2. 临床转化潜力：薯蓣皂苷在人类临床试验中已显示良好安全性，其富含的薯蓣提取物在认知障碍患者中具有24周长期用药的安全性记录；
3. 机制创新性：首次将1,25D₃
   ?MARRS/SPARC轴突再生机制拓展至视觉系统，为开发"脑-眼"协同作用的NTG疗法奠定基础。

未来研究需进一步明确薯蓣皂苷是否促进视神经与LGN/SC的功能性重连，以及通过视动反射等行为学验证视觉功能恢复。该成果为突破当前NTG治疗仅依赖眼压控制的局限，开发神经保护与再生并重的口服疗法提供了全新方向。