4-O-去甲基巴尔巴酸通过靶向EGFR信号通路抑制肺腺癌进展的机制研究

【编辑推荐】本研究针对EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的耐药性问题，首次揭示地衣来源化合物4-O-去甲基巴尔巴酸（4O-DBA）通过特异性抑制EGFR（尤其是L858R突变体）及其下游AKT/NF-κB/β-catenin通路，显著抑制肿瘤转移与增殖，并能克服吉非替尼耐药。该发现为开发新型多靶点抗NSCLC药物提供了天然分子模板。

　　

肺癌作为全球健康重大威胁，非小细胞肺癌（NSCLC）占病例85%以上，其中EGFR突变是重要驱动因素。尽管EGFR-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）如吉非替尼、奥希替尼已临床应用，但获得性耐药（如T790M、C797S突变）导致治疗失败。地衣次生代谢产物因其独特生物活性成为抗癌药物开发新方向，但具体机制尚未阐明。

韩国研究团队在《Phytomedicine》发表的研究首次系统评估了地衣化合物4-O-去甲基巴尔巴酸（4O-DBA）的抗NSCLC作用。通过MTT法、Transwell侵袭实验、克隆形成实验等体外手段，结合网络药理学分析和LLC/iRFP气管接种异种移植模型，发现4O-DBA能特异性靶向EGFR突变体（尤其是L858R），通过抑制AKT磷酸化，下调NF-κB、β-catenin、MMP-9等转移相关因子，并逆转吉非替尼耐药标志物表达。

4O-DBA对肺癌细胞运动力和增殖的抑制作用
实验显示4O-DBA（12.5-100 μg/mL）可剂量依赖性抑制A549（EGFR野生型）、H1975（L858R突变）、PC9（外显子19缺失）及PC9/GR（吉非替尼耐药）细胞的活力，IC₅₀
为25-50 μg/mL。Transwell实验证实其显著降低细胞侵袭能力达60%-80%，并抑制EMT（上皮-间质转化）关键转录因子Twist表达。

分子机制解析
网络药理学预测结合分子对接显示4O-DBA与EGFR激酶域结合能达-9.8 kcal/mol。免疫印迹证实其可阻断EGF诱导的EGFR磷酸化，抑制下游AKT/mTOR通路，同时下调NF-κB核转位和β-catenin稳定性。值得注意的是，4O-DBA与吉非替尼或索拉非尼联用表现出协同效应（联合指数CI<0.8）。

克服耐药性验证
在PC9/GR细胞中，4O-DBA通过下调MET和AXL耐药相关激酶，恢复对EGFR信号通路的敏感性。动物实验显示其使移植瘤体积缩小52%（p<0.01），且未观察到明显毒性。

该研究创新性在于：首次阐明4O-DBA作为天然EGFR多靶点抑制剂的作用机制；揭示其通过调控AKT/NF-κB/β-catenin网络克服耐药；为开发基于地衣化合物的联合治疗方案提供理论依据。未来需进一步优化4O-DBA的给药策略并探索其对抗第三代TKI耐药突变（如C797S）的潜力。