综述：妊娠期药物安全性评估的药理学模型更新

这篇综述系统阐述了妊娠期药物安全性评估的最新进展，重点探讨了胎盘类器官（organoids）、微流控胎盘芯片（placenta-on-a-chip）和人工智能（AI）模型如何突破传统动物实验和2D细胞模型的局限，为母胎界面药物代谢（PBPK/PopPK）和毒性评估提供精准解决方案。

　　

妊娠期药物安全性评估的挑战

妊娠期药物安全性评估长期面临临床数据匮乏与伦理困境。约90%的上市药物缺乏孕妇药代动力学数据，过去30年仅2种新药（阿托西班和卡贝缩宫素）专为妊娠研发。生理动态变化进一步复杂化评估：孕妇血容量增加、肝肾代谢增强（如抗癫痫药拉莫三嗪清除率妊娠期升高2-3倍），而胎盘药物转运体（如P-gp、BCRP）和代谢酶（11β-HSD₂
）的阶段性表达更导致药物跨胎盘转运难以预测。

传统模型的局限性

动物实验因跨物种胎盘差异屡现误判——沙利度胺在动物中无致畸性却引发人类胎儿畸形，ACE抑制剂在动物安全而人类致畸。静态2D细胞模型则无法模拟胎盘三维结构和动态代谢，如对乙酰氨基酚在2D模型中无毒性，却在体内引发胎儿肝损伤。虽群体药代（PopPK）和生理药代（PBPK）模型整合临床参数，但胎盘特异性数据缺失仍限制其预测精度。

黄金标准：离体胎盘灌注模型

离体胎盘灌注实验保留完整胎盘结构与功能，堪称评估药物跨胎盘转运的金标准。研究显示：低分子肝素因分子量大几乎不透过胎盘，而磺脲类降糖药格列本脲虽是小分子却被胎盘外排泵（ABC转运体）主动阻隔。吸烟者胎盘对除草剂敌草隆的代谢毒性显著增强，大麻二酚（CBD）在胎盘中蓄积浓度达母体5倍，证实胎盘"药库效应"。但该技术仅能使用足月胎盘，无法模拟敏感妊娠早期。

创新模型1：胎盘类器官

源自绒毛滋养层干细胞的3D类器官可自组织形成合体滋养层（SCT）和绒毛外滋养层（EVT），重现胎盘激素分泌（hCG）和药物转运功能。最新改进培养方案使类器官极性接近生理状态——合体层朝外而细胞滋养层在内。实验证实其表达P-gp、BCRP等转运体，并能评估抗高血压药对胎盘转运体的抑制效应。ACE₂
基因缺陷会导致类器官生长异常，提示其在研究妊娠相关基因功能中的价值。

创新模型2：微流控胎盘芯片

双层微流控芯片模拟母胎循环：滋养层细胞与血管内皮细胞共培养于多孔膜两侧，在流体剪切力下形成微绒毛并激活钙通道。该平台成功复现葡萄糖转运速率，并验证肝素/格列本脲的临床转运数据。引人注目的是，芯片可模拟子痫前期病理状态——他汀类药物能纠正血管生成因子失衡，与临床小规模试验结果吻合。单克隆抗体研究显示，阿达木单抗脐血浓度达母体150%，而聚乙二醇化赛妥珠单抗几乎不透过胎盘，为生物制剂设计提供关键参考。

未来方向：仿生系统与AI

人工胎盘系统已在早产羔羊实验中实现4周体外存活，可调容积人造羊膜腔（3.6-7.0L）为研究胎儿药物暴露提供新可能。高通量筛选结合AI实现飞跃——镉和双酚A抑制滋养层迁移，而溴化阻燃剂反常促进迁移。知识图谱ReproTox-KG整合30,000+化合物数据，机器学习模型精准预测尼古丁经有机阳离子转运体（OCT）的胎盘转运动力学。

结论：迈向精准妊娠药学

多尺度模型整合是未来核心：类器官提供细胞级分辨率，芯片模拟血流动力学，AI挖掘复杂数据。标准化培养方案、临床生物标志物验证及伦理规范将推动这些技术从实验室走向监管决策，最终实现妊娠期精准用药。