第九外科汤通过调控HIF-1α和EGFR-PI3K-AKT-mTOR通路抑制血管新生缓解银屑病样炎症

针对银屑病治疗中血管新生调控机制不明的难题，上海中医药大学团队通过UPLC-Q-TOF-MS和网络药理学技术解析第九外科汤(9SD)多组分协同作用机制，发现其通过下调HIF-1α介导的VEGF/EGFR-PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制角质形成细胞异常增殖和血管内皮细胞活化，为中药复方治疗炎症性皮肤病提供新靶点。

　　

银屑病作为一种困扰全球1.25亿患者的慢性炎症性皮肤病，其典型特征包括表皮增厚、红斑鳞屑和异常血管增生。尽管IL-17/23轴靶向生物制剂已取得突破性进展，但药物副作用、频繁复发及血管异常增生等病理环节仍缺乏有效干预手段。传统中药复方第九外科汤(9th Surgery Decoction, 9SD)在临床实践中显示出对银屑病、湿疹等炎症性皮肤病的显著疗效，但其多组分协同作用机制始终是未解之谜。

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院的研究团队在《Phytomedicine Plus》发表的研究中，采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS)鉴定出9SD含有的126种活性成分（64种负离子模式+62种正离子模式），包括甘草酸、芍药苷等具有抗炎活性的化合物。通过构建"药物-成分-靶点-通路"网络，发现115个与银屑病相关的关键靶点，其中HIF-1α、VEGFA、EGFR等位列核心节点。研究团队创新性地采用M5细胞因子混合物（IL-1α/IL-17A/IL-22/内皮抑素M/TNF-α）诱导的人角质形成细胞(HaCaT)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)模型，结合咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病样皮炎模型，系统验证了9SD的多靶点调控机制。

关键技术方法包括：1) UPLC-Q-TOF-MS进行成分分析；2) 网络药理学预测靶点通路；3) M5刺激的细胞模型评估抗炎/抗血管新生效应；4) IMQ诱导的小鼠模型验证体内疗效；5) qRT-PCR/Western blot/ELISA检测分子机制。

【3.1 成分分析】
UPLC-Q-TOF-MS揭示9SD含有黄酮类、皂苷类等126种化合物，其中12种成分同时具备抗炎和抗血管新生活性，为后续机制研究奠定物质基础。

【3.2 网络药理学预测】
PPI网络分析显示TNF、VEGFA、EGFR、HIF-1A等为核心靶点，KEGG富集提示HIF-1信号通路(hsa04066)和PI3K-Akt通路(hsa04151)可能是关键作用途径。

【3.3 体外验证】
5-10% 9SD含药血清显著抑制M5刺激的HaCaT细胞增殖（P<0.01），下调IL1β、CXCL10等炎症因子表达。划痕实验显示9SD使细胞迁移率降低42.3%（P<0.001），血管形成实验证实其减少HUVEC管状结构形成（节点数减少57.8%）。分子水平证实9SD通过抑制HIF-1α蛋白表达（降低68.2%），进而下调VEGF、EGF等促血管因子分泌。

【3.4 体内实验】
2.6 g/kg 9SD灌胃使IMQ模型小鼠mPASI评分降低29.7%（P=0.0002），显著改善红斑症状（P=0.0092）。组织学显示表皮厚度减少41.5%，脾脏指数下降33.2%。qRT-PCR证实9SD下调IL17A、IL22等Th17细胞因子及VEGFR2、EGFR等血管相关受体mRNA表达。Western blot显示PI3K、AKT、mTOR磷酸化水平分别降低62.1%、57.3%和49.8%。

该研究首次系统阐释9SD通过"HIF-1α-血管生长因子-PI3K/AKT/mTOR"轴调控银屑病血管新生的分子机制，突破传统中药复方作用机制不明确的瓶颈。特别值得注意的是，9SD能同时靶向角质形成细胞（抑制炎症因子风暴）和血管内皮细胞（阻断异常血管增生），这种"双靶点"干预策略为开发银屑病多靶点治疗药物提供新思路。研究采用的"成分分析-网络预测-体外验证-动物实验"四步研究范式，也为中药复方现代化研究提供方法学参考。未来研究可进一步分离鉴定9SD中的单体活性成分，并开展规范化临床试验验证其长期疗效和安全性。