二十五味珊瑚丸通过GRP78/XBP1/CHOP通路调控内质网应激减轻大鼠脑缺血损伤的机制研究

【编辑推荐】西藏传统药物二十五味珊瑚丸(ESWWSHW)的脑缺血保护机制尚不明确。研究团队通过UPLC-Q-TOF-MS定性分析76种成分，结合MCAO大鼠模型发现其通过调节GRP78/XBP1/CHOP通路抑制ERS介导的细胞凋亡，减少脑梗死面积并改善神经行为异常，为藏药现代化研究提供新依据。

　　

在当代医学面临脑卒中年轻化趋势的背景下，全球25岁以上人群卒中风险高达25%，而传统藏药在神经系统疾病治疗中展现出独特价值。二十五味珊瑚丸(ESWWSHW)作为8世纪记载于《四部医典》的经典藏药，虽临床用于治疗脑缺血等疾病，但其作用机制始终是未解之谜。成都中医药大学的研究团队在《Phytomedicine》发表的研究，首次揭示该药物通过调控内质网应激(ERS)通路对抗脑缺血损伤的分子机制。

研究采用UPLC-Q-TOF-MS技术对12批次ESWWSHW进行成分分析，鉴定出76种化学成分，包括黄酮类、有机酸等。通过建立MCAO大鼠模型，结合代谢组学、蛋白芯片和分子生物学技术，发现药物可减少脑梗死面积、改善神经行为评分。关键发现是ESWWSHW能显著上调缺血脑组织中ATF6、XBP1s的mRNA表达，同时降低CHOP、GRP78等促凋亡蛋白水平。

【化学成分分析】
采用UPLC-Q-TOF-MS技术鉴定出76种成分，包括源自红花、藏红花的羟基红花黄色素A等26种黄酮类成分，以及β-细辛醚等特征成分。

【药效学验证】
在MCAO模型中，ESWWSHW各剂量组均能降低脑梗死比例（p<0.05），高剂量组神经行为评分改善最显著。TUNEL染色显示皮层凋亡细胞减少，尼氏体数量增加。

【机制解析】
蛋白芯片筛选出IL-10等18种差异蛋白。WB证实药物可下调GRP78/CHOP通路关键蛋白，同时上调XBP1s剪切体。代谢组学发现14种差异代谢物，主要涉及神经保护性鞘磷脂代谢。

结论部分指出，ESWWSHW通过多重作用机制对抗脑缺血损伤：一方面调节ERS介导的ATF6/XBP1s/CHOP通路抑制凋亡，另一方面通过抗氧化应激代谢物发挥保护作用。该研究不仅为藏药治疗脑缺血提供科学依据，更通过GRP78/XBP1s/CHOP这一关键通路，揭示了传统药物与现代医学理论的高度契合。值得注意的是，研究团队采用HPLC-QqQ-MS定量分析的27种成分，为后续质量标志物研究奠定基础，体现了藏药现代化研究的创新思路。

讨论部分强调，这是首次系统阐明ESWWSHW抗脑缺血的多组学机制，特别是发现其能同时调控ERS三条分支通路（PERK、ATF6、IRE1）中关键靶点。临床用药时配合"七十味珍珠丸"等藏药的时间疗法（如清晨6时服药），可能产生协同效应，这为后续复方研究指明了方向。研究也存在局限性，如矿物药成分的作用机制尚未完全解析，未来需结合重金属形态分析等技术深入探索。