黄芩苷早期干预通过干扰NF-κB/HIF-1ɑ/GRK2信号通路抑制肥胖诱导的脂肪组织纤维化重塑

为解决肥胖相关脂肪组织(AT)纤维化难以逆转的问题，中国研究人员开展黄芩苷(baicalin)早期干预研究，发现其通过抑制NF-κB/HIF-1ɑ/GRK2通路减轻纤维化重塑，改善胰岛素抵抗。该研究为肥胖代谢疾病防治提供新策略，发表于《Phytomedicine Plus》。

　　

研究背景与意义
肥胖已成为全球性健康危机，其核心病理特征之一是脂肪组织(AT)纤维化——细胞外基质(ECM)过度沉积导致组织硬化。这种纤维化不仅限制脂肪细胞正常功能，还会引发胰岛素抵抗和2型糖尿病。更棘手的是，临床数据显示，即使通过减肥手术减重，纤维化仍难以逆转。因此，寻找能早期阻断纤维化进程的干预手段成为研究热点。

中国药科大学的研究团队将目光投向传统中药黄芩的主要活性成分黄芩苷(baicalin)。这种黄酮类化合物虽已知具有抗炎、降糖作用，但其对脂肪组织纤维化的影响尚属未知。团队创新性地聚焦G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)——一种能同时干扰胰岛素信号和促进纤维化的多效蛋白，探索黄芩苷是否通过调控GRK2发挥抗纤维化作用。相关成果发表在《Phytomedicine Plus》上。

关键技术方法
研究采用8周高脂饮食(HFD)喂养ICR小鼠模型，同步给予黄芩苷(15/30 mg/kg)或阳性对照药二甲双胍。体外实验使用3T3-L1前脂肪细胞分化模型，通过棕榈酸(PA)或低氧(1% O₂
)模拟肥胖微环境。运用siRNA敲降和质粒过表达技术调控GRK2水平，结合蛋白印迹、qPCR、免疫组化等技术分析纤维化标志物(α-SMA、Col III等)和信号通路分子(NF-κB p65、HIF-1α)。通过胰岛素耐受试验(ITT)和口服糖耐量试验(OGTT)评估全身胰岛素敏感性。

主要研究结果

3.1 黄芩苷抑制脂负荷诱导的GRK2上调
• 发现GRK2在高脂喂养1周后即显著升高，持续至第8周
• 黄芩苷(30 mg/kg)可剂量依赖性降低小鼠附睾脂肪和3T3-L1脂肪细胞中GRK2蛋白表达

3.2 GRK2促进脂肪细胞纤维化表型
• siRNA敲降GRK2使纤维化标志物Acta2、Col3a1 mRNA降低40-60%，过表达则产生相反效应
• GRK2通过增加IRS-1 Ser³⁰⁷
磷酸化抑制胰岛素信号，减少GLUT4膜转位

3.3 黄芩苷阻止脂肪组织纤维化重塑
• 黄芩苷治疗组Masson染色显示胶原沉积减少50%，α-SMA蛋白表达降低65%
• 显著改善脂肪因子分泌谱： adiponectin升高2.1倍，leptin降低38%

3.4 改善胰岛素抵抗
• 黄芩苷(30 mg/kg)使空腹血糖下降27%，OGTT-AUC降低33%
• 恢复胰岛素刺激的Akt Ser⁴⁷³
磷酸化达正常水平80%

3.5 作用机制：抑制NF-κB/HIF-1ɑ/GRK2轴
• 发现PA通过增加蛋白合成(依赖NF-κB)和减少降解(依赖HIF-1α)双重调控GRK2
• 黄芩苷使p-p65/TNF-α降低40-55%，HIF-1α/lactate下降35-45%
• NF-κB抑制剂QNZ和HIF-1α抑制剂PX-478可模拟黄芩苷对GRK2的抑制作用

结论与展望
该研究首次揭示黄芩苷通过"NF-κB→HIF-1α→GRK2"信号轴早期干预脂肪组织纤维化的新机制。相较于临床常用剂量(1500 mg/日)，动物实验中30 mg/kg的低剂量即显效，展现出良好转化潜力。值得注意的是，黄芩苷对已形成的纤维化是否有效尚待研究。团队建议未来可探索其与二甲双胍联用方案，或开发靶向GRK2降解的衍生物，为肥胖相关代谢疾病的防治提供新思路。