炎症诱导的TET3/miR-3942轴通过 destabilization of SERPINE1 阻碍滋养层细胞增殖和侵袭能力在子痫前期中的作用机制

本研究针对子痫前期（PE）中滋养层细胞功能异常的机制展开，揭示了炎症刺激通过上调TET3表达，促进SERPINE1启动子去甲基化并激活其转录，同时miR-3942直接靶向TET3/SERPINE1 mRNA形成负反馈环路，最终抑制滋养层细胞增殖和侵袭能力。该发现为PE的预测和治疗提供了新的表观遗传学靶点。

　　

背景与科学问题
子痫前期（PE）是妊娠20周后出现的以高血压和蛋白尿为特征的妊娠特异性疾病，全球发病率3%-5%，是导致母婴死亡的主因之一。目前认为胎盘功能异常是PE的核心发病机制，其中滋养层细胞（trophoblast）的侵袭不足导致螺旋动脉重塑失败，引发胎盘缺血。尽管表观遗传修饰（如DNA甲基化）在胎盘发育中的作用已被关注，但具体调控机制尚不明确。

江苏省人民医院团队前期发现，DNA去甲基化酶TET3在PE患者胎盘中异常表达，但其如何通过表观遗传调控影响滋养层细胞功能仍未知。这项研究旨在揭示TET3/miR-3942/SERPINE1轴在PE中的分子机制。

研究方法概要
研究团队通过RNA-seq筛选TET3下游靶基因，结合功能实验（增殖/侵袭实验）验证SERPINE1的作用；采用ChIP-PCR和靶向亚硫酸氢盐测序检测TET3抑制后SERPINE1启动子的甲基化状态；通过荧光素酶报告基因实验证实miR-3942对TET3/SERPINE1 mRNA的直接靶向作用；最后利用TET3基因敲除小鼠和子宫动脉结扎模型进行体内验证。人类胎盘样本来自江苏省人民医院伦理审查批准的队列。

研究结果

TET3通过激活SERPINE1表达抑制滋养层细胞功能
RNA-seq分析发现TET3显著调控SERPINE1（一种已知的细胞迁移抑制因子）的表达。在HTR-8和JAR滋养层细胞中，抑制TET3可降低SERPINE1启动子关键CpG位点的5-hmc（5-羟甲基胞嘧啶）水平，导致其转录失活。功能实验表明，SERPINE1过表达会显著抑制细胞增殖和侵袭能力。

miR-3942负调控TET3/SERPINE1轴
机制研究发现，miR-3942可直接结合TET3和SERPINE1 mRNA的3'UTR区域，形成负反馈环路。炎症因子（如TNF-α）可上调TET3表达，进而促进SERPINE1启动子去甲基化，最终增强其转录活性。

动物模型验证
TET3敲除小鼠和子宫动脉结扎模型均显示，TET3缺失可改善胎盘血管重塑障碍，证实其在PE病理过程中的核心作用。

结论与意义
该研究首次阐明炎症-TET3/miR-3942-SERPINE1轴在PE中的调控机制：炎症刺激通过上调TET3表达，促进SERPINE1启动子去甲基化（5-mc→5-hmc转化），激活其转录并抑制滋养层细胞功能；同时miR-3942通过靶向TET3/SERPINE1 mRNA形成负反馈调节。这一发现不仅深化了对PE表观遗传机制的理解，还为开发基于miR-3942或TET3抑制剂的干预策略提供了理论依据。论文发表于《Placenta》，通讯作者为Yetao Xu（徐业涛）。