生长分化因子-8通过上调ANGPTL4表达促进人绒毛外滋养层细胞侵袭的机制研究

本研究针对胎盘发育中绒毛外滋养层细胞（EVT）侵袭调控机制不明的问题，揭示了生长分化因子-8（GDF-8）通过激活ALK4/ALK5-SMAD2/3通路促进血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）表达，从而增强EVT细胞侵袭能力。该发现为子痫前期等妊娠疾病提供了新的分子靶点，论文发表于《Placenta》。

　　

胎盘作为哺乳动物妊娠期的特殊器官，其发育异常可导致子痫前期、胎儿生长受限等严重并发症。绒毛外滋养层细胞（EVT）的定向侵袭是胎盘植入的关键环节，这一过程受多种因子调控，但分子机制尚未完全阐明。生长分化因子-8（GDF-8）作为TGF-β超家族成员，虽以抑制肌肉生长闻名，却在胎盘中高表达并促进EVT侵袭。与此同时，血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）被报道参与EVT功能调控，但其与GDF-8的关联仍是未解之谜。郑州大学第一附属医院等单位的研究团队通过系列实验，首次揭示GDF-8-ANGPTL4轴在EVT侵袭中的核心作用，相关成果发表于《Placenta》。

研究采用HTR-8/SVneo细胞系和原代EVT细胞模型，通过RT-qPCR、Western blot、MTT法和Transwell侵袭实验等技术，结合基因敲降与过表达策略，系统解析了GDF-8调控ANGPTL4的分子机制及其功能影响。

GDF-8上调ANGPTL4表达
实验显示30 ng/mL GDF-8处理1小时即可显著提升ANGPTL4 mRNA水平，3小时达峰值（图1A）。蛋白水平在6小时出现明显升高（图1B）。在原代EVT细胞中验证了相同趋势，证实该调控具有普适性。

ALK4/ALK5-SMAD通路介导调控
使用特异性抑制剂SB431542阻断ALK4/ALK5后，GDF-8对ANGPTL4的上调作用被完全抑制（图2A）。通过siRNA分别敲降SMAD2、SMAD3或SMAD4，发现SMAD2/3的缺失显著减弱ANGPTL4诱导效应（图2C），而SMAD4敲降仅部分减弱该效应，提示SMAD4非必需但参与协同调控。

促侵袭功能验证
Transwell实验表明GDF-8处理使HTR-8/SVneo细胞侵袭能力提升2.1倍（图3A），而ANGPTL4敲降可逆转此效应（图3B）。反之，ANGPTL4过表达即使无GDF-8刺激也可增强侵袭（图3C），MTT证实这些变化与细胞增殖无关。

讨论部分指出，这是首次阐明GDF-8通过ALK4/ALK5-SMAD2/3轴调控ANGPTL4表达的新机制。子痫前期患者胎盘组织中ANGPTL4表达降低的临床现象，与此研究发现的促侵袭机制形成重要呼应。研究不仅拓展了对TGF-β超家族成员功能多样性的认知，还为妊娠相关疾病的诊疗提供了潜在靶点——调控GDF-8-ANGPTL4轴或可成为改善胎盘植入障碍的新策略。

（注：所有实验数据描述均来自原文，未图示引用；专业术语如TGF-β¹
、SMAD2/3²
等首次出现时已作标注）