内质网应激通过调控CYLD诱导滋养细胞焦亡在分娩启动中的作用机制

本研究针对早产（PTB）发生机制不明的临床难题，聚焦内质网应激（ERS）与滋养细胞焦亡的关联，首次揭示CYLD蛋白在ERS介导的NLRP3炎症小体活化中的枢纽作用。研究人员通过60例临床样本分组（TL/TNL/PTL/PTNL）和LPS+ATP诱导的体外炎症模型，结合Thapsigargin（TG）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）调控ERS水平，发现ERS通过上调CYLD表达促进caspase-1依赖的焦亡途径，为早产防治提供新靶点。论文发表于《Placenta》，对理解分娩启动的分子机制具有突破性意义。

　　

在全球早产率高达10.6%的背景下，早产（PTB）仍是5岁以下儿童死亡的首要原因。尽管炎症反应已被确认为分娩启动的关键因素，但胎盘从抗炎状态向促炎状态转变的具体分子机制始终成谜。尤其令人困惑的是，内质网应激（ERS）如何通过NLRP3炎症小体途径触发滋养细胞焦亡（pyroptosis），这一过程又与早产发生存在怎样的因果关联？来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队在《Placenta》发表的研究成果，为这一科学难题提供了全新解答。

研究采用Western blotting、免疫组化和实时荧光定量PCR等技术，对60例临床胎盘样本（分为足月分娩组TL、足月未分娩组TNL、早产分娩组PTL和早产未分娩组PTNL）进行分子检测，并建立LPS+ATP诱导的滋养细胞炎症模型。通过ERS诱导剂Thapsigargin（TG）和抑制剂牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）处理，结合CYLD基因沉默和过表达实验，系统解析了ERS-CYLD-焦亡信号轴的作用机制。

Elevated level of placental ERS in women with term and preterm labor
研究发现分娩组（TL和PTL）胎盘组织中ERS标志物GRP78、p-PERK/PERK比值和CHOP表达显著升高，提示ERS激活是分娩启动的共同特征。体外实验证实LPS+ATP处理可同步诱导ERS和焦亡相关蛋白（NLRP3、caspase-1、GSDMD-N）上调。

ERS regulates trophoblast pyroptosis via CYLD
机制研究表明，ERS诱导剂TG处理使CYLD表达增加2.1倍，同时促进IL-1β和IL-18分泌；而TUDCA处理可逆转这一效应。关键发现是CYLD作为去泛素化酶，通过调控NLRP3炎症小体的泛素化状态，增强caspase-1活性，最终导致GSDMD介导的细胞膜穿孔和焦亡发生。

Discussion
该研究首次阐明ERS-CYLD-pyroptosis通路在分娩启动中的核心作用：生理性ERS升高通过CYLD依赖的焦亡途径，促使胎盘释放IL-1β等促炎因子，推动子宫从静止状态向收缩状态转变。这一发现不仅解释了感染性早产中ERS与炎症的恶性循环，更为重要的是，CYLD作为可药物调控的靶点，为开发特异性阻断病理