家族性高血压与孕妇子痫前期-子痫风险的因果关联：一项两样本孟德尔随机化研究

推荐：本研究通过两样本孟德尔随机化（MR）分析，探讨家族成员高血压与孕妇子痫前期-子痫（PE-E）的因果关联。基于UK Biobank和FinnGen的GWAS数据，发现兄弟姐妹高血压使PE-E风险最高（OR=179.41），其次为母亲（OR=26.83）和父亲（OR=18.97）。研究为PE-E早期预测提供了新视角，强调家族高血压史筛查的重要性。

　　

妊娠期高血压疾病是导致孕产妇和围产儿死亡的主要原因之一，其中子痫前期-子痫（PE-E）的全球发病率达3%-8%，在发展中国家更是高达发达国家的7倍。每年约有7.6万孕产妇和50万新生儿因此死亡。更令人担忧的是，PE-E还会增加母婴远期心血管疾病和代谢紊乱的风险。尽管早期筛查和干预能显著降低不良结局，但PE-E的发病机制复杂，涉及遗传和环境因素的交互作用。家族史和高血压相关遗传因素已被确认为重要风险因素，但不同家族成员高血压对PE-E风险的具体影响尚不明确。

针对这一科学问题，陕西的研究团队利用孟德尔随机化（MR）这一新兴的流行病学方法，通过分析英国生物银行（UK Biobank）和芬兰FinnGen项目的GWAS数据，首次从遗传角度揭示了家族性高血压与PE-E的因果关联。研究发现，兄弟姐妹患高血压的孕妇发生PE-E的风险最高（OR=179.41），其次是母亲高血压（OR=26.83）和父亲高血压（OR=18.97）。这一成果发表在《Pregnancy Hypertension》杂志，为PE-E的早期预测提供了重要依据。

研究采用了两样本MR设计，关键技术包括：1）从UK Biobank获取兄弟姐妹、父母高血压的GWAS数据（样本量36-42万）；2）FinnGen R9提供PE-E数据（7217病例/19.4万对照）；3）以逆方差加权（IVW）为主分析方法，辅以加权中位数、MR-Egger等方法；4）通过Cochran’s Q检验评估异质性，MR-Egger回归检测水平多效性。

研究结果

3.1 工具变量确定与评估
筛选出24个（兄弟姐妹）、27个（母亲）和11个（父亲）高血压相关SNP（P<5×10^-8），F统计量均>10，排除弱工具变量偏倚。

3.2 暴露因素与PE-E风险关系
IVW分析显示，家族高血压与PE-E呈正相关：兄弟姐妹高血压风险最高（OR=179.41，95%CI:23.10-1393.65），母亲高血压次之（OR=26.83，95%CI:5.42-132.87），父亲高血压仍显著（OR=18.97，95%CI:1.28-281.29）。

3.3 敏感性分析
MR-Egger回归显示无水平多效性（P>0.05），但存在SNP异质性（P<0.05），故采用随机效应IVW。留一法分析未发现驱动性SNP。

结论与意义
该研究首次通过MR证实家族高血压（尤其兄弟姐妹）是PE-E的独立危险因素。相较于父母，兄弟姐妹共享更多宫内暴露、生活环境等非遗传因素，可能是其风险更高的原因。这一发现具有重要临床价值：1）将兄弟姐妹高血压史纳入PE-E高危筛查指标；2）为遗传咨询提供新证据；3）提示需对这类孕妇加强孕期监测。研究局限性包括样本限于欧洲人群、暴露数据含男性等，未来需跨种族验证。该成果为PE-E的精准预防提供了遗传流行病学依据。