两性离子聚合物修饰的丝素蛋白纳米药物通过口服途径增强溃疡性结肠炎治疗效果

为解决溃疡性结肠炎(UC)口服给药中黏液穿透能力差和炎症组织药物蓄积不足的问题，研究人员开发了基于丝素蛋白(SF)的两性离子聚合物修饰纳米颗粒(NPs)。该NPs粒径约200 nm，表面带微弱负电荷(?10 mV)，显著提升黏液穿透性和巨噬细胞摄取效率，在急慢性UC模型中展现出优于临床药物地塞米松(DXMS)的抗炎与黏膜修复效果，为UC治疗提供了新型口服递药平台。

　　

溃疡性结肠炎(UC)是一种以结肠慢性炎症为特征的难治性疾病，全球发病率逐年攀升，尤其困扰发展中国家患者。当前临床治疗主要依赖5-氨基水杨酸、糖皮质激素等药物，但存在疗效有限和系统性副作用等问题。更棘手的是，口服药物需突破肠道黏液屏障和炎症微环境的重重阻碍，才能精准递送至病灶。黏液层作为天然防御系统，通过静电作用、氢键和疏水力捕获外源颗粒，导致传统纳米药物(NPs)难以有效渗透。如何设计能穿透黏液、靶向炎症部位的智能递药系统，成为UC治疗的关键突破口。

西南大学的研究团队在《Precision Medicine and Engineering》发表创新成果，通过原子转移自由基聚合(ATRP)技术将两性离子单体[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵(SBMA)与Pluronic F127(PF127)共聚，构建出系列两性离子聚合物修饰的丝素蛋白(SF)基NPs。该研究采用模拟结肠黏液渗透实验、巨噬细胞摄取分析和急慢性UC动物模型等关键技术，系统评价了NPs的理化性质与治疗效果。

3.1 聚合物合成与表征
通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)证实PF127-Br引发剂成功合成，ATRP反应生成的PF127-pSBMA聚合物随SBMA聚合度增加，其碳链延伸程度逐步提升，Pp60达到该反应体系的聚合极限。

3.2 NPs制备与稳定性
负载姜黄素(CUR)的NPs粒径稳定在200 nm左右，两性离子修饰使表面电位趋于中性。Pp60@CUR-NPs在模拟结肠环境(pH 6.8)中保持72小时稳定，而未修饰的CUR-SFNPs在12小时内即发生聚集，证实两性离子聚合物能显著增强NPs的胶体稳定性。

3.3 黏液穿透能力
在羟乙基纤维素(HEC)模拟黏液实验中，Pp60@Cou-6-NPs表现出最强的穿透深度(较对照组提升3倍)和扩散系数(MSD值最高)。活细胞工作站动态监测显示，其运动速度达其他NPs的2倍以上，归因于SBMA的高聚合度削弱了NPs与黏蛋白(MUC2)的相互作用。

3.4 抗炎与抗氧化效应
Raw 264.7巨噬细胞实验表明，Pp60@CUR-NPs在8 μg/mL浓度下仍保持95%细胞活性，其TNF-α抑制效率较Pp0@CUR-NPs提高40%。活性氧(ROS)清除实验显示，两性离子修饰使NPs的抗氧化能力提升2倍，证实表面功能化可协同增强药物生物利用度。

3.5 慢性UC治疗效果
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自发慢性UC模型中，Pp60@CUR-NPs口服组结肠长度恢复最佳(较DXMS组长15%)，脾脏指数降低42%。血液参数显示其系统性免疫抑制效果与DXMS相当，但避免了糖皮质激素导致的肝脂质蓄积副作用。

3.6 急性UC干预效果
葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的急性UC模型证实，Pp60@CUR-NPs治疗组结肠隐窝结构完整，杯状细胞分泌的黏蛋白(PAS染色强度)恢复至健康组90%，髓过氧化物酶(MPO)活性降低75%，显著优于DXMS组。

该研究创新性地证明，两性离子聚合物修饰通过双重机制增强疗效：物理层面优化NPs的黏液穿透性，生物层面促进巨噬细胞靶向摄取。特别值得注意的是，Pp60@CUR-NPs在急慢性UC模型中均展现出"智能"响应特性——在炎症部位高活性氧(ROS)和低pH环境下加速药物释放，而在正常组织中保持稳定。这种时空可控的药物释放模式，不仅解决了传统纳米递药系统"递送效率-副作用"的悖论，更为UC的精准治疗提供了新范式。研究团队开发的"黏液穿透-炎症靶向"双功能纳米平台，为口服生物制剂治疗肠道炎症疾病开辟了崭新路径。