综述：双膦酸盐对体外成骨细胞影响的系统评价

这篇综述系统评价了双膦酸盐（BPs）对成骨细胞（osteoblasts）的体外作用，揭示了其浓度和类型依赖性效应：氮-containing BPs（如唑来膦酸ZA）抑制成骨分化，而非氮类（如阿仑膦酸钠AL）则促进骨形成。研究强调BPs通过调控RANKL/OPG通路、细胞周期蛋白（如cyclin D1）及矿化标志物（ALP、OCN）影响骨稳态，为骨疾病治疗（如骨质疏松、MRONJ）提供分子机制依据。

　　

引言

骨骼作为多功能器官，其稳态依赖成骨细胞（osteoblasts）与破骨细胞（osteoclasts）的协同作用。双膦酸盐（BPs）作为抗骨吸收药物，通过抑制破骨细胞活性治疗骨质疏松、骨转移等疾病。近年研究发现，BPs对成骨细胞谱系的影响存在争议，本文系统综述其体外作用机制。

方法

采用PRISMA框架筛选36篇文献，聚焦PICO问题：BPs是否影响成骨细胞功能？纳入标准涵盖药物类型（如ZA、AL）、浓度范围（10^?12
至10^?3
M）及细胞模型（MG-63、hBMSCs等）。

主要发现

氮-containing BPs的负面效应

• 唑来膦酸（ZA）：高浓度（>10^?5
  M）显著抑制成骨细胞增殖、迁移及矿化，下调RUNX2、COL1A1表达，并诱导线粒体氧化应激和凋亡（caspase-3/9激活）。
• 伊班膦酸（IB）：减少细胞黏附，阻滞细胞周期于G0/G1期。

非氮类BPs的促骨形成作用

• 阿仑膦酸钠（AL）：低浓度（10^?10
  –10^?8
  M）上调BMP2、OCN，通过STAT1/3通路促进间充质干细胞向成骨分化。
• 氯膦酸（CL）：虽不影响增殖，但高剂量（10^?5
  M）降低ALP活性。

混合效应与剂量依赖性

• 帕米膦酸（PAM）：高浓度抑制增殖，低浓度增强RUNX2表达。
• 新型药物99Tc-MDP：促进OPG/BMP2表达，优化骨重塑平衡。

分子机制

BPs通过以下途径调控成骨细胞：

1. RANKL/OPG轴：ZA降低RANKL/OPG比值，抑制破骨生成。
2. MAPK通路：ERK1/2磷酸化介导细胞增殖（如OLP）。
3. 细胞周期调控：p21/p27上调导致G1期阻滞（AL、PAM）。

临床意义

尽管BPs可能损害骨愈合（尤其ZA），但其治疗骨疾病的临床效益仍占主导。MRONJ风险（0.01–5%）与高剂量BPs的成骨抑制及血管生成减少（VEGF下调）相关。

结论

BPs对成骨细胞的作用呈药物类型和浓度双重依赖性。未来需优化给药策略，平衡抗骨吸收与骨形成促进效应。