综述：孟德尔随机化分析乳腺癌可改变风险因素

这篇综述系统探讨了孟德尔随机化（MR）在乳腺癌可改变风险因素因果推断中的应用，涵盖肥胖、饮酒、体力活动和膳食因素等关键暴露变量，为制定精准预防策略提供了遗传学证据。通过多变量MR（MVMR）和双向MR等方法，揭示了激素通路（如ER+ /PR+ 亚型）、代谢标志物（如IGF-1）与癌症风险的复杂关联。

　　

引言

乳腺癌占全球女性新发癌症的11.7%，其病因涉及遗传易感性、生活方式和激素水平等多重因素。孟德尔随机化（MR）利用遗传变异作为工具变量（IVs），通过三大核心假设——相关性假设（SNP与暴露强关联）、独立性假设（SNP独立于混杂因素）和排他性假设（SNP仅通过暴露影响结局），为风险因素的因果推断提供了新视角。

肥胖与乳腺癌风险

MR研究揭示了肥胖的时空特异性效应：成年期肥胖通过胰岛素/IGF-1通路增加绝经后ER⁺
乳腺癌风险（OR=1.12），而童年肥胖却显示保护作用（β=-0.23）。这种"肥胖悖论"可能与脂肪分布差异有关——腰围（WC）和臀围（HC）的遗传预测值每增加1SD，风险分别降低8%和5%。值得注意的是，rs10454142（PPP1R21基因）的C等位基因仅在肥胖人群中显著提升风险，提示基因-环境交互作用。

酒精消费的复杂图景

虽然观察性研究显示每日饮酒量增加1标准杯对应HR=1.06，但MR分析发现普通饮酒行为无显著因果关联（P=0.15）。问题性饮酒（如酒精依赖）则通过4个血液DNA甲基化CpG位点（如cg07375256）使风险提升19%。性激素可能是关键介质——酒精摄入每增加1SD，绝经后女性的游离睾酮上升12%（95%CI:3-21%），而性激素结合球蛋白（SHBG）下降7%。

体力活动的保护机制

每周150分钟中等强度运动可使ER⁺
肿瘤风险降低14%，其作用途径包括：1）降低雌二醇（E2）水平（β=-0.34 nmol/L）；2）提升SHBG（β=+8.2%）；3）调节9种关键代谢物（如色氨酸分解产物犬尿氨酸）。特别有趣的是，日常生活中短暂的高强度间歇活动（VILPA）——每天仅需3.6分钟，即可获得17%的总体风险下降。

膳食因素的争议发现

在绝经前女性中，单不饱和脂肪酸（MUFA）摄入每增加1%能量比，风险下降6%（P=0.02），而饱和脂肪酸（SFA）无显著影响。微量营养素方面，维生素E对ER⁺
肿瘤的保护效应（OR=0.82）强于ER^-
亚型，但镁元素却意外显示风险正相关（β=+0.11 per SD）。脂蛋白代谢同样矛盾——HDL和LDL的遗传预测值均与风险正相关（P<0.01）。

方法学挑战与突破

针对多效性难题，研究者采用MR-Egger回归（截距项P=0.31）和留一法敏感性分析。两样本MR框架下，工具变量强度通过F值>10确保（平均F=23.6），而多变量MR（MVMR）则解析了肥胖-胰岛素-IGF1轴的级联效应。图2展示的创新分析方法，如双向MR和两步法中介分析，为厘清复杂因果关系提供了路线图。

临床转化前景

未来研究需整合多组学数据（如表观遗传时钟和代谢组），并开发基于多基因风险评分（PRS）的个性化预防模型。特别值得关注的是童年肥胖与成年代谢记忆的长期影响，以及VILPA这种"运动碎片化"模式的公共卫生价值。通过孟德尔随机化这座"遗传桥梁"，我们正逐步揭开乳腺癌可预防性的分子面纱。