新型HER2抑制剂的发现：为乳腺癌治疗提供潜在突破性疗法

这篇综述通过分子对接（molecular docking）和分子动力学模拟（molecular dynamics simulations）筛选植物源与合成化合物，鉴定出阿昔替尼（axitinib）、普鲁内汀（prunetin）和水飞蓟素（silymarin）作为新型HER2抑制剂，其结合亲和力与已上市药物TAK-285和拉帕替尼（lapatinib）相当。ADMET分析显示阿昔替尼和普鲁内汀具有更优的药物相似性，可克服现有HER2靶向治疗的耐药性和毒性问题，为乳腺癌治疗提供新策略。

　　

Abstract

人表皮生长因子受体-2（HER2）是调控细胞生长分化的酪氨酸激酶受体，其过表达与15-30%的乳腺癌不良预后相关。尽管现有HER2靶向药物（如曲妥珠单抗、拉帕替尼）取得进展，但耐药性和副作用仍是重大挑战。本研究通过计算生物学手段筛选出三种候选化合物：阿昔替尼（结合能-11.1 kcal/mol）、普鲁内汀（-10.1 kcal/mol）和水飞蓟素（-10.7 kcal/mol），其结合能力与参考药物TAK-285（-11.9 kcal/mol）相当。

1 Introduction

HER2过表达通过激活PI3K/Akt等通路驱动肿瘤进展。耐药机制包括HER3/AXL受体代偿性上调、PIK3CA突变等。分子对接技术可预测配体-受体结合模式，而分子动力学模拟能评估复合物稳定性。植物源化合物因其结构多样性和低毒性成为研究热点，如普鲁内汀作为异黄酮衍生物展现抗癌潜力。

2 Methods

2.1 蛋白结构
采用HER2晶体结构（PDB ID:3PP0），去除水分子和天然配体03Q后，用AutoDock Tools添加极性氢和电荷。
2.2 配体库
从ChemFaces和PubChem数据库获取配体，包括参考药物拉帕替尼和TAK-285。
2.3 分子对接
使用AutoDock Vina在ATP结合位点（坐标x=17.09, y=16.55, z=26.60）进行对接，网格尺寸15×15×15 ?³
。
2.5 分子动力学模拟
采用GROMACS和CHARMM36力场进行250 ns模拟，分析RMSD、RMSF和回转半径。阿昔替尼复合物显示更高灵活性，而普鲁内汀形成最稳定结构（RMSD<2 ?）。
2.6 结合自由能分析
MM-PBSA计算表明阿昔替尼结合自由能最低（-36.17 kcal/mol），关键残基LEU796和ALA751贡献显著。

3 Results

3.1 分子对接
普鲁内汀与HER2的MET801、ASP863等关键残基相互作用，与参考配体重叠率达70%。
3.3 ADMET特性
普鲁内汀肠道吸收率>90%，无肝毒性；水飞蓟素BBB渗透性差（LogBB<-1）。
3.4 动力学分析
普鲁内汀氢键数峰值达5个，靶向更多保守残基；阿昔替尼虽结合能强但RMSF波动较大。

4 Discussion

植物源化合物通过多靶点作用克服耐药性：普鲁内汀通过稳定HER2-配体复合物抑制下游信号，而阿昔替尼强结合力可能阻断ATP口袋。与临床药物联用或可增强疗效，如拉帕替尼与曲妥珠单抗组合。

5 Conclusion

阿昔替尼和普鲁内汀作为新型HER2抑制剂，分别以高结合能和低毒性脱颖而出，为克服当前治疗局限提供双路径解决方案。

6 Limitation

需后续实验验证体外活性和体内药效，尤其关注普鲁内汀的代谢稳定性。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）