多类型程序性细胞死亡基因特征预测骨肉瘤生存并揭示治疗靶点

这篇综述通过整合18种程序性细胞死亡（PCD）相关基因与骨肉瘤（OS）差异表达基因，构建了四基因（FUCA1、GM2A、MAN2B1、COL13A1）预后模型（3年AUC=0.801；5年AUC=0.842），揭示了溶酶体依赖性细胞死亡（LCD）、凋亡和失巢凋亡为OS关键通路，并发现COL13A1在恶性细胞中高表达，而GM2A和FUCA1富集于巨噬细胞，为OS的精准治疗和免疫调控提供新靶点。

　　

引言

骨肉瘤（OS）是一种好发于青少年的高度恶性骨肿瘤，现有治疗手段对晚期患者效果有限。程序性细胞死亡（PCD）在肿瘤发生发展中起关键作用，但多类型PCD基因整合的预后价值尚未充分探索。本研究通过整合转录组数据和临床信息，旨在构建OS的PCD相关预后模型并挖掘潜在治疗靶点。

方法与材料

研究利用GEO和TARGET数据库的转录组及临床数据，通过差异表达分析筛选出781个OS相关基因（399上调，382下调）。结合18种PCD类型相关基因（源自Zou等研究），采用LASSO回归构建预后模型。单细胞RNA测序（scRNA-seq）通过TISCH数据库分析基因的细胞分布。功能富集分析揭示上调基因主要参与抗原加工、细胞外基质构成等通路，而下调基因与细胞衰老相关。

结果

差异表达与功能分析
m6A相关基因（ALKBH3、CBLL1等）和免疫检查点分子（HAVCR2、PDCD1等）在OS中显著差异表达。溶酶体依赖性细胞死亡（LCD）、凋亡和失巢凋亡相关基因在OS中富集程度最高，其中12个基因（如CD14、TYROBP、COL13A1）与患者生存显著相关。

预后模型构建
LASSO回归筛选出四基因模型（FUCA1、GM2A、MAN2B1、COL13A1），其风险评分公式为：
风险评分 = (?0.1455)×FUCA1 + (?0.5933)×GM2A + (?0.1465)×MAN2B1 + (0.4545)×COL13A1。
模型在训练集（TARGET）和验证集（GSE21257）中均表现优异，3年和5年生存预测AUC分别达0.801和0.842。

单细胞解析
COL13A1在恶性细胞中高表达，GM2A和FUCA1富集于单核/巨噬细胞（Mono/Macro），MAN2B1主要在成骨细胞中表达，提示这些基因通过不同细胞类型参与OS进展。

讨论

研究首次整合多类型PCD基因构建OS预后模型，揭示LCD和凋亡为关键通路。COL13A1作为恶性细胞标志物可能驱动侵袭性，而巨噬细胞富集的FUCA1和GM2A或通过免疫调控影响预后。此外，免疫检查点（如HAVCR2/TIM-3）和m6A修饰基因的差异表达为联合治疗提供新思路。

局限与展望

样本量较小和机制验证不足是主要限制。未来需通过实验验证基因功能，如COL13A1促转移机制或GM2A在巨噬细胞极化中的作用。该研究为OS的分子分型和靶向治疗奠定基础，尤其强调了多维度分析PCD通路的临床价值。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）