儿童患者中染色质重塑共享突变驱动横纹肌肉瘤与白血病共发的分子机制研究

这篇研究首次报道了一名同时患横纹肌肉瘤（RMS）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的儿童病例，通过全外显子测序（WES）和公共数据集分析，鉴定出ARID1A、CTCF、SUZ12、CREBBP和ARID2五个染色质重塑相关基因的共享突变，揭示了两种恶性肿瘤共发的分子机制，为儿科肿瘤的精准治疗提供了新靶点。

　　

引言

横纹肌肉瘤（RMS）作为儿童最常见的软组织肉瘤，其与B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的共发现象极为罕见。既往报道多为RMS骨髓转移模拟白血病，而本研究首次确诊一例3.6岁女童同时罹患胚胎型RMS和B-ALL。通过全外显子测序（WES）技术，研究者从两种肿瘤组织中鉴定出91个共享体细胞突变，为探索共发机制提供了突破口。

方法与结果

病例展示
患儿因排尿困难就诊，影像学显示膀胱内多发囊实性占位，病理证实为胚胎型RMS（Myo-D1⁺
/Desmin⁺
/Myogenin⁺
）。同期骨髓涂片显示87%原始淋巴细胞（CD10⁺
/CD19⁺
/TDT⁺
），经MICM分型确诊B-ALL。

突变谱分析
WES检测发现RMS和B-ALL分别存在353和688个高影响突变基因，其中91个为共同突变。主成分分析（PCA）显示这些基因可显著区分GSE240287（RMS）和GSE140556/GSE26713（B-ALL）数据集样本（PC1贡献度44.9% vs 25.1%）。

驱动基因筛选
通过IntOGen数据库验证，最终锁定5个核心驱动基因：

• ARID1A（mSWI/SNF复合体关键组分）
• CTCF（染色质架构蛋白）
• SUZ12（Polycomb抑制复合体2成员）
• CREBBP（组蛋白乙酰转移酶）
• ARID2（BAF染色质重塑复合体）

STRING数据库显示这些蛋白存在相互作用，功能富集分析提示其共同参与染色质重塑、核小体解聚等过程。值得注意的是，ARID1A的c.60_62delGCC等3个位点及SUZ12的c.175_177delTCC在两种肿瘤中完全一致，虽未收录于ClinVar，但可能具有致病潜力。

讨论

染色质重塑异常是肿瘤发生的共性机制。本研究发现：

1. ARID1A作为mSWI/SNF复合体突变频率最高的成员，其多位点缺失可能破坏染色质开放状态；
2. SUZ12与CTCF通过调控Polycomb复合体和三维基因组结构影响致癌通路；
3. CREBBP突变可能导致组蛋白乙酰化修饰紊乱，协同ARID2驱动双癌发生。

该研究不仅为RMS-B-ALL共发病例提供了首个分子解释模型，更提示染色质重塑靶向治疗在儿科肿瘤中的潜在价值。未来需进一步验证突变位点功能，并探索表观遗传药物（如EZH2抑制剂）在此类患者中的应用前景。