青少年Mucopolysaccharidosis IIIA型（Sanfilippo综合征A型）以急性短暂性精神病发作为首发症状的病例研究及机制探讨

这篇病例报告首次报道了1例以急性短暂性精神病发作(ATPD, ICD-10 F23)为首发表现的MPS IIIA型（Sanfilippo综合征A型）青少年患者。通过全外显子测序发现SGSH基因新型错义变异c.911G>A(p.Arg304His)与已知致病变异c.734G>A(p.Arg245His)的复合杂合突变，揭示了缓慢进展型(SP)MPS IIIA的独特临床特征：青春期突发精神症状伴轻度智力障碍(WISC-IV IQ:68)，脑MRI显示额颞顶叶皮质萎缩进展，为这类罕见溶酶体贮积症(LSD)的早期诊断提供了重要线索。

　　

Mucopolysaccharidosis III A的临床特征与发病机制
Mucopolysaccharidosis (MPS) III A（Sanfilippo综合征A型，OMIM #252900）是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症(LSD)，由SGSH基因双等位基因致病突变导致肝素硫酸酯酶缺乏，引起肝素硫酸盐(HS)在溶酶体内异常蓄积。与其它MPS亚型不同，III型主要累及中枢神经系统(CNS)，典型表现为进行性神经功能退化（认知障碍、行为异常、癫痫和睡眠障碍），可伴颅面畸形、巨头畸形、多发性骨发育不良和心脏瓣膜病变等全身多系统受累。

行为表型与病理机制
MPS III的神经行为异常被认为是疾病标志性特征，与HS蓄积导致的神经退行性变密切相关。最新研究揭示其分子机制涉及：细胞信号传导失调、线粒体功能障碍、氧化应激增强和自噬受损等过程，这些病理改变共同导致神经炎症和神经递质传递缺陷。根据残余酶活性差异，患者可表现为快速进展型(RP)或缓慢进展型(SP)，后者可能直到成年期才出现明显症状。

病例临床特征
报告1例16岁男性患者，以急性短暂性精神病(ATPD)为首发症状。患者出生于非近亲婚配家庭，家族有精神疾病史。生长发育参数正常（身高168cm，25th；头围56cm，25-50th），但存在轻度非溶血性未结合高胆红素血症(7-10mg/dl)和肝脏肿大。精神症状发展轨迹包括：

• 15岁出现学习困难、睡眠障碍、注意力缺陷
• 16岁突发时空定向障碍、缄默症、运动迟缓
• 反复发作的精神病性症状对抗精神病药物（阿立哌唑2.5-15mg/日）有反应
• 17岁评估显示轻度智力障碍(WISC-IV总IQ68)和语言能力进行性退化

诊断过程与遗传学发现
经系统检查排除其他病因后，实验室检查发现：

• 尿黏多糖水平持续升高(7.60-9.80mg/mmol)
• 全外显子测序检出SGSH基因两个错义变异：
  • 已知致病变异c.734G>A(p.Arg245His)，与严重表型相关
  • 新型变异c.911G>A(p.Arg304His)，经父母验证为反式排列，根据ACMG指南重新分类为可能致病
• 白细胞SGSH酶活性显著降低(0.4nmol/mg/17h)

神经影像学特征
系列脑MRI显示：

• 16岁：双侧额颞顶叶蛛网膜下腔增宽伴皮质萎缩
• 17岁：幕上蛛网膜下腔扩大进展，符合缓慢神经退行性变模式

治疗与预后
目前尚无获批的疾病修饰疗法，患者接受：

• 抗精神病药物（从利培酮转为布雷帕哌唑）控制精神症状
• 3年随访显示社会退缩和语言组织能力持续恶化

临床启示与展望
该病例具有三大临床价值：

1. 拓展了MPS IIIA的行为谱系，首次详细记录以精神病性症状为首发表现的特殊临床过程
2. 发现新型SGSH变异c.911G>A的潜在致病性，丰富了基因型-表型关联数据库
3. 强调对青春期突发精神症状患者进行代谢筛查的重要性，特别是存在：
   • 轻度智力倒退
   • 不明原因高胆红素血症
   • 脑萎缩影像学改变
   • 家族精神疾病史等"红色预警"特征时

未来研究需进一步阐明HS蓄积与精神症状间的分子桥梁，为开发针对神经精神症状的靶向治疗提供理论基础。对SP型患者的长期随访将有助于确定新型变异c.911G>A的表型修饰作用。