综述：外泌体在肝细胞癌进展中的作用及潜在机制

这篇综述系统阐述了外泌体（EXOs）作为细胞间通讯的关键介质，在肝细胞癌（HCC）进展中的多维度作用。文章聚焦肿瘤/非肿瘤来源外泌体的形成、分泌及生物学功能，重点解析其通过ncRNAs（如miR-23a-3p、circCCAR1等）调控免疫抑制（PD-L1↑/CD8+ T细胞衰竭）、代谢重编程（Warburg效应/GPX4↓）、血管生成（VEGF通路）及耐药性（circRNA-SORE/YBX1轴）的分子机制，并探讨了外泌体作为生物标志物和靶向载体的临床转化挑战与前景。

　　

外泌体：肝细胞癌的纳米级通讯兵

引言
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主因之一，其高复发率和治疗耐药性亟需突破性研究。近年发现，直径30-150 nm的外泌体（EXOs）通过携带蛋白质、脂质和核酸（如circRNA/miRNA），在HCC进展中扮演着“分子快递员”的角色。

肿瘤源性外泌体的致癌阴谋
免疫调控
HCC细胞分泌的exosomal circCCAR1通过miR-127-5p/WTAP轴诱导CD8⁺
T细胞功能障碍，而exosomal miR-23a-3p则通过PTEN/AKT通路上调巨噬细胞PD-L1表达，形成免疫抑制微环境。NK细胞亦难逃毒手——exosomal circUHRF1通过抑制miR-449c-5p引发TIM-3介导的细胞衰竭。

代谢劫持
低氧微环境中，exosomal circFOXK2编码的FOXK2-142aa蛋白促进LDHA酪氨酸磷酸化，加速糖酵解；而circIDE/miR-19b-3p/RBMS1轴则通过抑制GPX4削弱铁死亡，为肿瘤细胞提供“代谢护盾”。

血管工程
外泌体SNHG16作为ceRNA吸附miR-4500，激活GALNT1/PI3K/AKT/mTOR通路，驱动HUVEC血管形成；angiopoietin-2和exosomal miR-1290则通过靶向SMEK1进一步加固血管网络。

耐药堡垒
耐药细胞通过外泌体“传授”生存技巧：circRNA-SORE结合YBX1阻断其降解，维持索拉非尼耐药性；而circUPF2/IGF2BP2/SLC7A11复合物则通过抑制铁死亡增强治疗抵抗。

微环境中的“第三方势力”
癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌的exosomal miR-20a-5p通过抑制LIMA1激活Wnt/β-catenin通路；M2型巨噬细胞外泌体miR-27a-3p则靶向TXNIP增强肿瘤干细胞特性。有趣的是，间充质干细胞（MSCs）来源的exosomal miR-122能逆转索拉非尼耐药，展现“双面间谍”潜力。

临床转化：希望与挑战
外泌体检测技术（如ddPCR和电化学生物传感器）为HCC无创诊断带来曙光，VWF、LGALS3BP等exosomal蛋白标志物组合显示高诊断价值。工程化外泌体搭载化疗药物或siRNA的疗法正在临床前试验中崭露头角，但异质性高、分离标准缺失等问题仍是“阿喀琉斯之踵”。

未来战场
破解外泌体“分子密码”需多组学联合作战：单细胞测序揭示亚群异质性，AI模型预测治疗响应。而GMP级生产体系和刺激响应型纳米载体（如pH敏感型circRNA递送系统）将成为临床转化的关键突破口。这场针对HCC的“纳米级情报战”，正在改写癌症诊疗规则。