机器学习与大型语言模型如何重塑定量系统药理学(QSP)建模的新纪元

这篇综述系统探讨了人工智能(AI)和机器学习(ML)如何通过自动化文献挖掘、构建混合机制模型、开发数字孪生等技术革新定量系统药理学(QSP)工作流程，特别强调大型语言模型(LLMs)正将AI/ML从工具转变为建模的"主动合作伙伴"，为药物开发带来跨学科协作和民主化的新机遇。

　　

引言
定量系统药理学(QSP)已成为现代药物开发的基石，通过整合临床前和临床数据来优化治疗策略。随着人工智能(AI)和机器学习(ML)的突破性进展，特别是大型语言模型(LLMs)的出现，QSP正经历从工具应用到协同建模的范式转变。

使用ML提取和表示模型开发过程中的信息
文献挖掘是QSP模型构建的关键环节。早期研究已证明ML可从数千篇文献中自动提取药代动力学(PK)数值数据，而自然语言处理(NLP)技术能加速监管文档分析。物理信息机器学习(PIML)将机制方程嵌入神经网络，如CMINNs模型通过整合房室模型与神经网络提升药物动力学预测精度。

利用ML将数据转化为动态模型
网络推断技术通过组学数据重建生物互作网络，布尔网络方法可将高通量数据转化为动态微分方程模型。研究团队开发了系统化流程：数据二值化→布尔网络推断→ODE转换，实现从数据到机制模型的自动化构建。

结合QSP、替代模型和ML构建数字孪生
数字孪生通过整合实时患者数据与QSP模拟，而替代模型则大幅提升计算效率。在肿瘤免疫治疗领域，空间定量系统药理学平台spQSP-IO已成功模拟免疫检查点抑制剂效果，混合模型能个性化预测患者生存期。

混合ML-机制模型
两类融合方式崭露头角：物理信息机器学习(PIML)将生物约束嵌入算法架构；复合模型对明确机制部分采用传统建模，数据丰富部分使用ML。典型案例显示，神经网络可学习结构-活性关系预测未知化合物PK参数，并与机制模型协同优化。

大型语言模型：从"工具"到"合作伙伴"的转变
ChatGPT、Gemini等LLMs正颠覆传统建模流程：

• 自动生成NONMEM等建模代码
• 调解科学争论中的对立观点
• 通过提示工程(prompt engineering)降低跨学科门槛
  专业工具如PubMedGPT可解析生物医学文献，而BloombergGPT专注于金融数据分析。尽管存在"幻觉"风险，LLMs已展现出作为科研协作者的潜力。

未来展望
LLMs将重塑QSP工作流程：加速假设生成、自动化多尺度整合、增强模型可解释性。核心挑战包括：

• 建立LLM辅助模型的验证标准
• 防范算法偏见和错误传播
• 平衡自动化与专家监督
  人工通用智能(AGI)的出现可能进一步推动自主建模，但需建立伦理框架确保决策透明度。这场变革正在模糊计算科学与生命科学的传统界限，开启药物研发的新范式。