靶向神经炎症的新型药物3-单硫代泊马度胺在创伤性脑损伤和神经退行性疾病中的治疗潜力

本研究针对创伤性脑损伤(TBI)后神经炎症加剧神经退行性病变的关键病理机制，开发了新型免疫调节药物3-单硫代泊马度胺(3-MP)。该药物通过选择性结合cereblon蛋白但不降解SALL4的特性，在LPS炎症模型和CCI-TBI小鼠中显著降低TNF-α等促炎因子，改善星形胶质细胞/小胶质细胞激活状态，并有效缓解运动认知功能障碍。研究为开发无致畸性的抗神经炎症药物提供了重要候选分子。

　　

创伤性脑损伤(TBI)已成为全球重大公共卫生挑战，每年影响数千万人，更是帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的重要风险因素。这种"沉默的流行病"最棘手的特征在于其双相损伤机制——初始物理创伤后，持续数周至数年的神经炎症反应会引发继发性神经损伤。尽管科学界早已认识到抑制过度炎症反应是治疗TBI的关键突破口，但传统抗炎药物在临床试验中屡遭滑铁卢，加之现有免疫调节药物(IMiDs)存在严重致畸风险，使得TBI治疗领域长期面临"无药可用"的困境。

美国国立卫生研究院老龄化研究所联合韩国Aevis Bio等机构的研究团队另辟蹊径，在《Journal of Biomedical Science》发表突破性研究成果。他们设计的新型IMiD药物3-单硫代泊马度胺(3-MP)巧妙规避了传统药物的致畸缺陷，在细胞和动物模型中展现出卓越的抗神经炎症效果。通过系统验证，研究人员证实3-MP能选择性结合cereblon（E3泛素连接酶复合体的关键靶蛋白）却不触发下游SALL4转录因子的降解——这正是导致thalidomide类药物胚胎毒性的"罪魁祸首"。这种精准的分子调控使3-MP成为首个兼具安全性特征和强效神经保护功能的IMiD候选药物。

研究团队采用多学科交叉的研究策略：通过AlphaScreen技术定量分析3-MP与cereblon的结合特性；利用鸡胚模型评估发育毒性；建立LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞和IMG小胶质细胞炎症模型；采用控制性皮质撞击(CCI)构建TBI小鼠模型；结合三维形态学分析（IMARIS软件）和Sholl分析法量化神经胶质细胞动态变化；通过DigiGait步态分析系统和新型数字生物标志物（如规律性紊乱指数RDI）多维度评估行为学改善。所有动物实验均遵循ARRIVE指南，采用雄性C57/BL6 J小鼠（8周龄）。

在"3-MP有效缓解CCI诱导的星形胶质细胞激活"部分，研究显示：GFAP⁺
细胞数量在损伤侧皮层增加4.7倍（p<0.0001），而高剂量3-MP(26.47 mg/kg)治疗使该指标降低68%。通过25μm Z-栈层三维重建发现，CCI组星形胶质细胞分支面积扩大2.3倍，经3-MP治疗后恢复至接近正常水平（p<0.0001）。Sholl分析进一步揭示，3-MP显著降低反应性星形胶质细胞的复杂性（总交叉点数减少54%）。

"小胶质细胞形态学分析"结果更为惊人：motIQ软件量化显示，CCI组小胶质细胞的"分支指数"从正常值3.2降至1.8（p<0.0001），呈现典型的阿米巴样形态转变。3-MP治疗使该指数回升至2.7，同时增加分支数量（+142%）和总分支长度（+196%），表明药物有效促进小胶质细胞向静息态转变。免疫荧光显示IBA1⁺
细胞激活强度降低39%（p<0.05）。

在"行为学改善"方面，3-MP展现出全方位保护作用：①昼夜节律监测发现，3-MP使TBI小鼠的规律性紊乱指数(RDI)恢复正常（p<0.05）；②新奇环境识别测试中，高剂量组辨别指数(DI)较Vehicle组提升2.1倍（p<0.05）；③步态分析显示患肢制动时间延长37%（p<0.05）；④抬体摆动试验(EBST)证实运动不对称性改善41%。

分子机制研究表明，3-MP的独特优势源于其分子结构的精妙设计：硫代羰基（C=S）替代传统IMiDs的羰基（C=O），使其与cereblon的C412形成特殊相互作用，但又不破坏H378-W380"三联色氨酸口袋"的稳定性。这种"选择性结合"特性通过分子对接得到验证（对接得分-12.47 kcal/mol），解释为何3-MP能保持抗炎活性（抑制TNF-α的IC₅₀
=0.21μM）却无SALL4降解作用（IC₅₀

10μM）。

这项研究开创性地解决IMiD药物研发中的关键矛盾——疗效与安全性的平衡问题。3-MP的脑/血浆浓度比达0.47，口服生物利用度38.5%，且在人血浆中稳定性良好（180分钟保留率>90%），这些药代特性为其临床转化奠定基础。更重要的是，研究揭示神经炎症与神经退行性变的精确调控节点，为TBI、PD、AD等疾病的治疗提供新范式。正如研究者所言："3-MP代表了一类全新的thalidomide类似IMiDs，其选择性抗炎特性为治疗具有显著神经炎症成分的疾病带来希望。"

未来研究需在雌性动物中验证疗效，并探索3-MP对其它cereblon新底物（如IKZF1/3）的影响。但毋庸置疑，这项工作标志着神经炎症靶向治疗进入"精准时代"——既能有效遏制炎症风暴，又不会干扰正常的神经修复过程，这种"双赢"策略或将改写TBI的治疗格局。