PARP-1作为内分泌耐药乳腺癌新型治疗靶点的机制研究及临床意义

本研究针对雌激素受体α(ERα)阳性乳腺癌患者内分泌治疗(ET)耐药难题，聚焦Y537S突变导致的ERα组成性激活问题，揭示了PARP-1通过调控ERα/FoxA1转录复合物功能促进肿瘤生长的分子机制。芝加哥大学团队通过ChIP-seq、RNA-seq等多组学技术结合动物模型，首次证实PARP-1抑制剂niraparib可显著抑制ERα野生型及Y537S突变型乳腺癌进展，为克服ET耐药提供了创新治疗策略。

　　

乳腺癌长期占据女性恶性肿瘤发病率首位，其中约80%病例属于雌激素受体α(ERα)阳性亚型。虽然内分泌治疗(ET)显著改善了患者预后，但约40%患者会出现获得性耐药，其中ERα基因(ESR1)Y537S突变是导致治疗失败的关键因素之一。这种位于配体结合域(LBD)的突变使ERα呈现配体非依赖的组成性激活，不仅降低了他莫昔芬等药物的亲和力，还持续激活促增殖信号通路。面对这一临床困境，寻找能克服Y537S突变耐药的新靶点成为当务之急。

芝加哥大学Geoffrey L. Greene团队与意大利卡拉布里亚大学合作，在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表重要研究成果。研究人员创新性地将目光投向多聚ADP核糖聚合酶1(PARP-1)——这个传统认知中参与DNA修复的核酶，通过系统研究揭示了其在ERα信号通路中的全新生物学功能。

研究采用四大关键技术：1) 利用METABRIC数据库进行临床相关性分析；2) 建立ERα野生型/Y537S突变型MCF7/T47D细胞模型；3) 染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)解析PARP-1对ERα/FoxA1染色质结合的调控；4) 乳腺导管内移植(MMIND)小鼠模型评估niraparib与lasofoxifene的联合治疗效果。

PARP-1表达与临床预后的相关性
通过分析METABRIC数据集，发现PARP-1高表达与ERα阳性乳腺癌患者的不良预后显著相关（p<0.001），其表达水平随诺丁汉预后指数和肿瘤分级升高而递增。这提示PARP-1可能参与乳腺癌恶性进展。

雌激素调控PARP-1表达的分子机制
免疫荧光和免疫印迹实验显示，17β-雌二醇(E2)可使PARP-1表达上调2-3倍，该效应可被ERα拮抗剂fulvestrant阻断。通过染色质免疫共沉淀(re-ChIP)技术，首次证实ERα/Sp1复合物直接结合PARP-1启动子区的Sp1位点，阐明了雌激素转录调控PARP-1的分子基础。

PARP-1调控ERα转录活性的证据
在Y537S突变细胞中，PARP-1抑制剂niraparib使关键ERα靶基因(PGR、MYC等)表达降低60-80%。ChIP-seq分析显示，PARP-1沉默导致ERα和先锋因子FoxA1在PGR等基因启动子的结合信号减弱50%，证实PARP-1通过维持转录因子-染色质相互作用调控ERα活性。

PARP-1抑制剂的抗肿瘤效应
细胞周期分析表明，niraparib使Y537S突变细胞的S期比例从38%降至22%。在MMIND小鼠模型中，niraparib(10 mg/kg)使肿瘤体积缩小65%，与lasofoxifene联用后Ki67阳性细胞减少80%。RNA-seq通路分析揭示，niraparib显著下调雌激素信号通路相关基因（log2FC≤-0.5）。

这项研究突破了传统认知，确立了PARP-1在ERα信号通路中的核心地位：一方面，ERα通过Sp1介导的转录激活上调PARP-1表达；另一方面，PARP-1通过ADP-核糖基化修饰调控ERα/FoxA1转录复合物的染色质结合能力，形成正反馈循环促进肿瘤生长。该发现为克服ET耐药提供了双重干预策略：针对ERα野生型患者，PARP-1抑制剂可阻断雌激素依赖性生长信号；对于Y537S突变患者，niraparib能有效抑制突变ERα的组成性活性。研究团队特别指出，已获批卵巢癌治疗的niraparib具有直接转化应用的潜力，其与SERM类药物lasofoxifene的协同效应为临床联合用药方案的制定提供了重要依据。