ALDOC与PGK1协同调控结直肠癌糖代谢重编程的分子机制及临床意义

本研究揭示了ALDOC（醛缩酶C）与PGK1（磷酸甘油酸激酶1）在结直肠癌（CRC）中的协同作用机制。研究人员通过多组学分析发现ALDOC通过激活HIF1α介导的PGK1转录促进糖酵解，驱动肿瘤恶性进展。该研究为靶向肿瘤代谢的精准治疗提供了新靶点，发表于《Molecular Medicine》。

　　

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗面临严峻挑战：尽管早期患者5年生存率可达80%，晚期患者却不足20%。这种差异的核心在于肿瘤细胞的独特代谢特征——即使在氧气充足条件下，癌细胞仍优先选择低效但快速的糖酵解途径获取能量（即Warburg效应）。这种代谢重编程不仅为癌细胞提供增殖所需能量，还通过乳酸堆积塑造免疫抑制性微环境，促进免疫逃逸。然而，调控这一过程的关键分子机制尚未完全阐明，尤其是醛缩酶家族成员ALDOC在CRC中的作用仍属空白。

同济医院的研究团队通过整合TCGA数据库分析和本地患者组织芯片，首次发现ALDOC在CRC组织中显著高表达，且与肿瘤分期、淋巴结转移和不良预后密切相关。为解析其机制，研究人员构建了ALDOC敲除的CRC细胞模型，结合体内外实验证实ALDOC通过双重机制驱动肿瘤进展：既作为糖酵解酶直接参与代谢，又通过非酶功能与HIF1α互作增强PGK1转录。这一ALDOC/HIF1α/PGK1轴的发现为理解CRC代谢异质性提供了新视角，相关成果发表于《Molecular Medicine》。

关键技术包括：1）基于TCGA和本地队列（110例癌旁/98例癌组织）的生物信息学分析；2）ALDOC/PGK1基因编辑细胞模型的构建（shRNA和过表达载体）；3）双荧光素酶报告系统和染色质免疫沉淀（ChIP）验证转录调控；4）裸鼠移植瘤模型评估体内效应；5）Seahorse能量代谢分析仪检测ECAR（细胞外酸化率）和OCR（氧消耗率）。

ALDOC在CRC组织中上调并预示不良预后
TCGA数据分析显示ALDOC在CRC组织中的mRNA水平显著高于正常组织（P<0.05）。免疫组化证实70.4%的癌组织呈现ALDOC高表达，且与T分期（P=0.004）、N分期（P=0.001）和病理分期（P<0.001）正相关。生存分析提示ALDOC高表达患者中位生存期缩短40%（P<0.01）。

ALDOC调控CRC细胞表型
在HCT116和RKO细胞中，ALDOC敲除使增殖率下降60%（CCK-8检测），凋亡率增加3倍（流式细胞术），迁移能力减弱70%（Transwell实验）。裸鼠实验中，shALDOC组肿瘤体积减少55%（P<0.05），Ki67阳性率降低。

ALDOC/HIF1α/PGK1分子轴的确立
Co-IP实验证实ALDOC与HIF1α直接结合（P<0.01）。ChIP-qPCR显示ALDOC过表达使HIF1α在PGK1启动区的富集增加4倍（P<0.001）。双荧光素酶报告系统证实该调控依赖PGK1启动子-796bp处的HIF响应元件。

代谢重编程的功能验证
ALDOC敲除使CRC细胞的ATP产量下降45%，乳酸分泌减少50%（P<0.01），ECAR降低而OCR升高。PGK1敲除可逆转ALDOC过表达引起的代谢表型，证实二者协同作用。

该研究首次阐明ALDOC通过酶活性和非酶功能双重机制协调CRC代谢重编程：一方面作为糖酵解途径关键酶催化能量生成；另一方面通过稳定HIF1α核转位增强PGK1转录，形成正反馈循环。这种"代谢-表观遗传"交叉调控模式为解释CRC侵袭性提供了新理论框架，其临床意义体现在三方面：1）ALDOC可作为晚期CRC预后标志物；2）ALDOC/PGK1轴为靶向肿瘤代谢的药物设计提供新靶点；3）干预HIF1α-ALDOC互作可能成为逆转免疫抑制微环境的策略。研究局限性在于尚未解析ALDOC特定结构域在HIF1α结合中的作用，这将是后续研究重点。