血浆蛋白质组学揭示重复性头部撞击暴露与慢性创伤性脑病的分子关联机制

本研究针对重复性头部撞击(RHI)与慢性创伤性脑病(CTE)的分子机制不明问题，通过Olink Explore?技术分析2779种血浆蛋白，发现RHI患者存在434种蛋白上调，涉及线粒体功能、免疫炎症等通路。关键发现包括：1）M2 TNF信号/细胞粘附模块与认知功能显著相关；2）CTE患者尸检证实免疫代谢模块与内侧颞叶tau/TDP-43病理负荷正相关。该研究为RHI相关神经退行性病变提供了首个系统性血浆生物标志物图谱，对风险人群早期识别和治疗靶点开发具有重要意义。

　　

在接触性体育运动和军事服役等场景中，重复性头部撞击(RHI)已成为全球公共卫生焦点。这种特殊的环境暴露与慢性创伤性脑病(CTE)——一种特征性tau蛋白病理的神经退行性疾病密切相关。然而令人困惑的是，RHI患者临床表现高度异质，从记忆障碍到情绪失控不一而足，且尸检研究显示其神经病理改变复杂多样，常合并TDP-43蛋白病等共病变。更关键的是，目前缺乏能在活体识别RHI相关神经退行性变的生物标志物，这严重阻碍了早期干预和精准治疗的发展。

为破解这一难题，加州大学旧金山分校记忆与衰老中心的研究团队开展了一项开创性研究。他们采用Olink Explore 3072邻近延伸分析技术(PEA)，对22名AD生物标志物阴性的RHI患者、39名AD患者和44名健康对照的血浆蛋白质组进行系统分析，其中16例后续完成尸检验证。研究发现RHI组相比对照组有434种蛋白显著上调，这些蛋白主要富集于线粒体功能、免疫炎症等通路。通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)鉴定的M2 TNF信号/细胞粘附模块不仅与认知功能显著相关，还在尸检证实的CTE病例中与内侧颞叶tau/TDP-43病理负荷呈正相关。这项发表于《Molecular Neurodegeneration》的研究首次绘制了RHI相关分子改变的全面血浆图谱，为理解其神经退行性机制提供了新视角。

研究采用三大关键技术：1）Olink Explore 3072 PEA技术定量分析2779种血浆蛋白；2）加权基因共表达网络分析(WGCNA)构建蛋白质互作模块；3）尸检神经病理学评估（包括CP-13 tau抗体染色等）验证16例病例的CTE和共病理状态。样本来自UCSF记忆与衰老中心和BrANCH研究的临床队列。

【血浆蛋白质组差异分析揭示RHI特征性改变】
通过Tukey检验发现RHI组相比对照组有434种蛋白显著上调，仅6种下调。引人注目的是，低丰度蛋白（如线粒体相关MECR、TOMM20）在RHI中上调最显著。与AD组相比，RHI组193种蛋白上调，包括TNF受体超家族成员(TNFRSF1B、TNFRSF1A)等炎症相关蛋白。机器学习筛选出的43蛋白组合可区分RHI与对照组（AUC=0.92），70蛋白组合区分RHI与AD（AUC=0.99）。

【蛋白质共表达网络识别功能模块】
WGCNA分析构建的9个共表达模块中，7个在RHI组显著升高。其中M1细胞内信号模块（853个蛋白）富含线粒体和细胞分裂相关蛋白，43%成员在RHI中差异表达。M2 TNF信号/细胞粘附模块（含FCAMR、CD72等）与认知功能负相关（ρ=-0.56），且与正交检测的IL-6水平显著相关（r=0.91）。

【尸检验证CTE相关分子特征】
在7例尸检确诊CTE病例中，290种蛋白较CTE-病例上调，其中80%属于M1模块。M1、M2、M4（细胞代谢）和M9（消化）模块与内侧颞叶TDP-43负荷显著相关（bicor=0.64-0.74）。特别值得注意的是，排除AD共病理病例后，这些关联依然存在，提示其特异性。

【免疫代谢模块与认知功能关联】
M2和M3（神经发育/整合素）模块蛋白与RHI患者整体认知z评分显著负相关。M2中的细胞外基质蛋白FBLN2、EFEMP1等既在RHI中高表达，又与认知衰退相关，可能成为症状进展的动态标志物。

这项研究通过多组学方法系统揭示了RHI相关的血浆蛋白质组特征，首次将外周免疫代谢改变与中枢神经病理和临床表现相关联。研究发现具有三重突破性意义：首先，鉴定出M2等免疫血管相关模块可作为RHI认知损害的预测指标；其次，证实线粒体功能障碍是RHI相关神经退化的潜在驱动因素；最后，建立的蛋白标志物组合为风险人群筛查提供了客观工具。这些发现不仅深化了对CTE病理机制的理解，更为开发针对RHI暴露者的精准干预策略奠定了分子基础。未来研究需在更大队列中验证这些标志物，并探索其与临床症状进展的纵向关联。