纪念阿尔茨海默病研究先驱Edward H. Koo：γ-分泌酶调节剂与淀粉样前体蛋白（APP）代谢的突破性发现

本文深切缅怀阿尔茨海默病（AD）研究领域的杰出科学家Edward H. Koo博士（1954-2025），回顾其开创性工作如何揭示淀粉样前体蛋白（APP）代谢机制及γ-分泌酶调节剂（GSMs）的 therapeutic potential。通过解析β-淀粉样蛋白（Aβ）生成途径，他的研究为AD治疗策略提供了 molecular targets，其发现的R-flurbiprofen等化合物已进入临床试验阶段。Koo博士的学术遗产将持续推动神经退行性疾病研究。

　　

在神经科学领域，阿尔茨海默病（AD）的病理机制一直是未解之谜。20世纪80年代起，科学家们逐渐认识到β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积是AD的核心特征，但对其生成调控机制仍知之甚少。Edward H. Koo博士毕生致力于破解这一难题，他的研究不仅揭示了淀粉样前体蛋白（APP）的代谢途径，更开创性地发现了调控γ-分泌酶活性的分子开关，为AD治疗提供了全新思路。

来自贝勒医学院、加州大学圣地亚哥分校和芝加哥大学的研究团队在《Molecular Neurodegeneration》发表纪念文章，系统回顾了Koo博士的学术贡献。研究通过构建APP knockout小鼠模型、γ-分泌酶活性调控实验、以及多中心临床转化研究，首次证实presenilin突变与早发性家族性AD的因果关系，并发现一类能选择性抑制Aβ生成而不影响Notch信号通路的γ-分泌酶调节剂（GSMs）。

【APP代谢通路的解密】
通过Northern blot和细胞生物学实验，Koo团队阐明APP经β-和γ-分泌酶依次切割产生Aβ₄₂
的分子机制。与Sangram S. Sisodia合作发现，presenilin缺失会导致皮肤上皮增生和肿瘤发生，揭示γ-分泌酶对β-catenin信号通路的调控作用。

【治疗策略的突破】
与Todd Golde合作发现，R-flurbiprofen等非甾体抗炎药具有GSMs活性，能降低Aβ₄₂
水平而不干扰其他底物加工。该成果直接促成多项临床试验，包括终止的tarenflurbil试验——其失败部分归因于对Notch通路的脱靶效应。

【学术遗产的延续】
Koo建立的T32神经可塑性培训项目培育了跨机构研究网络，其领导的BrightFocus科学评审委员会推动了AD研究的资源整合。即使在罹患胰腺神经内分泌肿瘤的18年间，他仍坚持参与Alder Symposium等学术活动，直至2025年逝世。

这项历时40年的研究首次系统阐释了APP非淀粉样途径的生理功能，纠正了"唯Aβ论"的片面认知。其提出的"γ-分泌酶选择性调控"概念为第三代GSMs研发奠定理论基础，目前已有新型化合物进入III期临床试验。Koo博士的工作证明，基础研究与临床转化的深度融合，才是攻克神经退行性疾病的关键。