综述：转录因子PAX4：在胰腺发育过程中对胰岛素生成β细胞分化的作用及其与糖尿病的关联

这篇综述系统阐述了转录因子PAX4（Paired Box 4）在胰腺β细胞发育、功能调控及糖尿病（DM）治疗中的核心作用。文章揭示了PAX4通过调控β细胞增殖与抗凋亡机制维持胰岛功能，其基因突变与多种糖尿病亚型相关，并探讨了基于PAX4靶向治疗（如细胞重编程）的潜在应用价值。

　　

Abstract
PAX4作为胰腺特异性转录因子，在胚胎期主导胰岛素生成β细胞的分化，并在成熟β细胞病理适应中发挥核心调控作用。研究表明，PAX4过表达可显著促进β细胞增殖并增强其抗凋亡能力，而PAX4
基因突变与多种糖尿病亚型存在明确关联。

结构与表达调控
人类PAX4
基因定位于7号染色体，其编码蛋白包含保守的DNA结合结构域。在胰腺发育过程中，PAX4与PDX1、NKX6.1等转录因子协同调控内分泌前体细胞向β细胞谱系定向分化。表观遗传学分析显示，PAX4启动子区域甲基化状态直接影响其在成人胰岛中的表达水平。

功能机制
PAX4通过激活细胞周期蛋白（如Cyclin D2）和抑制促凋亡因子（如BAX）实现β细胞增殖与存活双重调控。实验证实，PAX4过表达可使β细胞增殖率提升3倍，同时增强其对氧化应激的抵抗能力。值得注意的是，PAX4与MAFA形成转录复合物，共同维持胰岛素基因（INS
）的表达稳态。

糖尿病关联
全基因组关联研究（GWAS）发现，PAX4
错义突变（如R121W）与亚洲人群早发型糖尿病显著相关。这些突变导致PAX4与DNA结合能力下降，进而影响β细胞功能补偿机制。动物模型显示，PAX4缺陷小鼠呈现进行性β细胞凋亡和糖耐量异常。

治疗前景
基于PAX4的细胞重编程策略取得突破：α细胞在PAX4强制表达下可转分化为功能性β样细胞。目前研究聚焦于小分子化合物（如Indolactam V）对PAX4信号通路的特异性激活，这为开发无需基因操作的糖尿病再生疗法提供新思路。