基于不确定性分析的冻干工艺优化与转移：生物制药稳健性初级干燥协议的设计空间构建

本研究针对生物制药冻干过程中资源密集的初级干燥阶段，通过引入不确定性分析的机理模型，解决了传统方法难以应对工艺变异性的难题。研究团队开发了整合蒙特卡洛模拟的Kv -Rp 模型，构建了符合监管要求的设计空间(DSp)，实现了26%的干燥时间缩短，并成功完成跨规模工艺转移。该成果为冻干工艺的QbD(质量源于设计)实践提供了标准化框架，发表于《AAPS Open》。

　　

在生物制药领域，冻干工艺（lyophilization）是保障热敏感药物稳定性的关键手段，但长达数十小时的初级干燥阶段不仅消耗大量能源，其工艺参数的微小波动还可能导致产品塌陷（collapse）或升华不完全（meltback）。更棘手的是，传统模型无法量化冻干过程中冰晶随机形成、传热不均等固有变异性，使得工艺转移时常常出现"规模效应"。这些痛点直接制约着生物药的生产效率和监管合规性，亟需建立能包容工艺变异性的科学决策工具。

德国Coriolis Pharma Research GmbH的Brecht Vanbillemont*团队在《AAPS Open》发表的研究，创新性地将不确定性分析融入冻干机理模型。通过构建包含干燥层阻力R_p
变异性的蒙特卡洛模拟系统，研究人员首次实现了对三种关键失效模式（产品温度超过T_c
、设备极限突破、干燥不完全）的概率化风险评估。该研究不仅将初级干燥时间缩短26%，还通过实验验证建立了监管认可的设计空间(DSp)，为生物药冻干工艺提供了从实验室到生产的标准化转移方案。

研究采用三大核心技术方法：1) 基于K_v
-R_p
模型的机理建模，整合热质平衡方程与物料属性变异；2) 通过最小可控压力实验测定设备极限参数（如冷凝器容量m_{sub_Cond}
）；3) 动态仪表板实时回归干燥层阻力R_p
曲线，其相对标准偏差(RSD_Rp
)达21.1%。实验使用含225 mM蔗糖的BSA模型制剂，在两种规模冻干机（Epsilon 2-10D与2-65D）上完成验证。

模型验证与风险量化
通过冻干显微镜确定模型制剂的临界塌陷温度T_c
为-28°C。将6R西林瓶的传热系数K_v
按位置分组测定，发现边缘瓶因辐射效应比中心瓶高2.5-4.6倍（图4）。蒙特卡洛模拟显示，当积分步长dt设为总干燥时间的1/500时，设备极限预测误差<1%（图3）。

设计空间迭代验证
采用"边缘探测法"分三步验证设计空间边界：首次在T_s
=-22°C、P_c
=6 Pa条件下确认设备极限边界（图7A），随后在T_s
=-25°C验证塌陷与干燥不完全的交界（图7B），最终确定最优参数NOR为T_s
=-24°C±1°C、P_c
=8±1 Pa。蛋糕体积分数分析证实所有边缘批次均无塌陷（图8）。

跨规模工艺转移
商业规模冻干机因不锈钢门减少辐射，使K_v
变异系数从15.1%降至11.0%。模型预测需将T_s
提高2°C以补偿传热差异，实验证实转移后干燥动力学一致（图11），水分残留均<0.65%（图8B）。

这项研究的意义在于建立了首个包含不确定性分析的冻干工艺设计框架。通过ASME V&V40指南完成模型可信度认证，其创新点包括：1) 将干燥层阻力R_p
的随机性纳入质量风险评估；2) 开发边缘条件验证法替代传统单点优化；3) 揭示设备规模差异主要源于辐射传热变异。该成果不仅使初级干燥时间缩短近三分之一，更重要的是为生物药上市后工艺变更提供了符合ICH Q8的科学依据，推动冻干工艺从经验导向迈向计算驱动的精准时代。