白细胞介素1家族细胞因子在局限性硬皮病（硬斑病）发病机制中的关键作用解析

这篇综述深入探讨了IL-1β、IL-18和IL-33在局限性硬皮病（morphea）中的表达特征，通过59例患者与29例对照的对比研究，首次发现PBMC中IL1 beta和IL18基因表达显著降低（p=0.016/p=0.001），但血浆浓度无统计学差异。研究为理解该自身免疫病的纤维化机制提供了新视角，尤其揭示了IL-18与疾病活动度（PGA-A）正相关、与组织损伤（PGA-D）负相关的独特现象，为开发靶向生物制剂（如anakinra）奠定了理论基础。

　　

引言

局限性硬皮病（LS/morphea）作为一种慢性自身免疫性结缔组织病，其核心特征是真皮和皮下组织过度的胶原沉积。与系统性硬化症（SSc）不同，morphea不伴随雷诺现象或内脏受累，但深层组织如筋膜、肌肉甚至骨骼可能被侵袭。近年研究聚焦于IL-1家族细胞因子（IL-1β、IL-18、IL-33）在纤维化中的作用，这些分子通过NLRP3炎症小体激活，可能成为连接内皮损伤与胶原代谢紊乱的关键桥梁。

方法

研究纳入88例受试者（59例患者/29例对照），采用实时荧光定量PCR检测PBMC中IL1 beta和IL18基因表达，ELISA法测定血浆细胞因子浓度。疾病活动度通过LoSCAT量表和医师整体评估（PGA-A/D）进行标准化评分，统计学分析采用Mann-Whitney检验和Spearman相关性分析。

结果

基因表达层面：

• IL1 beta在患者组PBMC的表达量（1.02E^-8
  拷贝数）显著低于对照组（1.06E^-8
  ，p=0.016）
• IL18表达呈现更剧烈下降（患者组3.07E^-9
  vs 对照组1.01E^-8
  ，p=0.001）

血浆浓度层面：

• 三种细胞因子（IL-1β、IL-18、IL-33）的循环水平在组间无显著差异

临床相关性：

• IL18基因表达与PGA-A呈正相关（rs=0.542），提示其参与炎症活动
• 血浆IL-18浓度与PGA-D负相关（rs=-0.270），暗示潜在抗纤维化作用

讨论

IL-1β的矛盾角色：
尽管体外实验证实IL-1β能通过TGF-β通路促进胶原合成，但本研究显示其在morphea患者PBMC中表达下调。这种差异可能反映疾病阶段特异性——炎症期Th1/Th17主导时局部皮肤高表达，而系统性检测呈现补偿性抑制。

IL-18的双刃剑效应：
与SSc研究不同，morphea中IL-18显示出独特的临床关联模式。动物模型表明其既能通过整合素α2β1刺激胶原沉积，又能通过ERK通路抑制TGF-β的促纤维化作用。本研究发现的浓度-损伤负相关，支持其在疾病后期可能发挥保护性功能。

IL-33的潜在价值：
虽然血浆浓度未达显著性阈值，但小鼠模型证实皮下注射IL-33可诱导类似SSc的皮肤纤维化。值得注意的是，全长度IL-33（full-length）与成熟体（mature form）可能具有截然不同的生物学效应，这或许是未来研究的重要方向。

临床转化展望

当前数据支持将IL-18作为疾病活动度的潜在生物标志物，而针对IL-1家族的治疗策略（如IL-1受体拮抗剂anakinra）在理论上有望调节morphea的炎症-纤维化失衡。后续研究需扩大样本量，并重点分析病变皮肤局部与循环系统的细胞因子梯度差异。