CDK4/6抑制剂在结直肠癌中的疗效及p16表达预测耐药性的作用

这篇综述探讨了CDK4/6抑制剂（如ribociclib）在结直肠癌（CRC）中的抗肿瘤效果，并揭示了p16INK4a 高表达与耐药性的关联。研究通过体外实验和临床数据分析，证实p16可作为预测CDK4/6抑制剂疗效的生物标志物，为CRC精准治疗提供新思路。

　　

引言

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管多药化疗方案改善了晚期患者的生存，但疗效有限且副作用显著。因此，探索新型高效低毒疗法迫在眉睫。本研究聚焦于细胞周期关键调控通路——Cyclin D-CDK4/6-Rb信号轴，并探究其抑制剂（如ribociclib、palbociclib和abemaciclib）在CRC中的潜力，同时验证p16^INK4a
作为耐药预测因子的价值。

材料与方法

研究团队评估了CDK4/6抑制剂在CRC、肝细胞癌（HCC）和乳腺癌（BC）细胞系中的效果，包括原生及FOLFOX或ribociclib耐药模型。通过细胞活力检测、集落形成实验和流式细胞术分析细胞周期分布，Western blot检测Rb、INK4家族蛋白表达，并利用siRNA敲低CDK4/6以解析作用机制。此外，分析了185例CRC患者的p16蛋白表达与预后的关系，并结合TCGA数据库挖掘CDKN2A
（编码p16）mRNA的预后意义。

结果

CDK4/6抑制的抗肿瘤效果与p16表达相关
Ribociclib在多数CRC细胞系（如SW620、HCT-116）中表现出显著生长抑制，且对FOLFOX耐药株仍有效。耐药细胞（如Hep-3B、BT-549）普遍呈现p16^high
表型，而敏感细胞（如HuH-7、MCF-7）则为p16^low
。siRNA双敲CDK4/6仅在p16^low
细胞中诱导G1期阻滞，进一步验证p16的耐药预测作用。

耐药机制差异
原生耐药与p16高表达相关，而诱导性耐药（如ribociclib长期处理的HCT-116）则伴随Rb蛋白水平下降，提示不同耐药机制共存。

临床意义
TCGA数据显示，CDKN2A
高表达与晚期CRC不良预后显著相关，但早期队列中p16蛋白未显示预后价值，提示其作为分层标志物的阶段依赖性。

讨论

研究揭示了CDK4/6抑制剂的广谱抗肿瘤活性，尤其在CRC中潜力突出。p16^high
可作为原生耐药标志物，而联合靶向策略（如MEK抑制剂）或能克服耐药。尽管与FOLFOX无协同效应，但CDK4/6抑制剂在KRAS突变型CRC中的价值值得深挖，借鉴肺癌中abemaciclib的成功经验。未来需探索基于p16的精准治疗策略，为晚期CRC患者提供化疗间歇期的维持方案。

结论

CDK4/6抑制剂为CRC治疗提供了新方向，p16表达水平是疗效预测的关键。研究呼吁进一步开展机制探索和联合治疗试验，以优化p16^high
患者的临床管理。