综述：乳酸化修饰：细胞生命活动的调控密码与疾病风向标

这篇综述系统阐述了乳酸化修饰（lactylation）作为新型蛋白质翻译后修饰（PTM）的分子机制与生理功能，重点探讨了其通过调控基因转录、RNA剪接、自噬等细胞过程参与肿瘤、心血管疾病等病理进程的机制。文章创新性提出乳酸化与代谢重编程（metabolic reprogramming）的互作网络，为靶向乳酸化治疗策略的开发提供了理论依据。

　　

乳酸化修饰：细胞生命活动的调控密码与疾病风向标

基本概念

乳酸化修饰是一种以乳酸为底物、在乳酸转移酶催化下发生于赖氨酸（lysine）ε-氨基的新型翻译后修饰（PTM）。其本质是通过72.021 Da的质量偏移实现乳酰基团对赖氨酸的共价修饰。最初在组蛋白中发现H3K18la和H4K12la等位点，后续研究证实该修饰广泛存在于非组蛋白，目前通过乳酸化修饰组学已鉴定超过9000个修饰位点。

调控机制

乳酸化水平受多维度调控：

1. 乳酸水平：2-DG、草氨酸盐等通过抑制糖酵解降低乳酸生成，而线粒体抑制剂鱼藤酮可通过阻断有氧氧化促进乳酸积累。
2. 转运受体：单羧酸转运蛋白（MCT）和GPR81受体介导细胞外乳酸内流。
3. 修饰酶系统：
   • 乳酸转移酶：AARS1被证实可催化p53蛋白K120位点乳酸化
   • 去乳酸化酶：HDAC1-3和SIRT1/3具有组蛋白去乳酸化活性
4. 位点突变：赖氨酸→精氨酸（K→R）模拟去乳酸化，赖氨酸→苏氨酸（K→T）模拟持续乳酸化。

细胞过程调控

1. 基因转录：

   • 组蛋白H3K18la富集于RUBCNL基因启动子区，促进结直肠癌对贝伐珠单抗耐药
   • 转录因子YY1的K183乳酸化增强其与FGF2启动子结合，驱动血管生成

2. RNA剪接：
   核仁素K477乳酸化改变其剪接功能，导致MADD基因常规转录本增加，激活MAPK通路促进肝内胆管癌进展

3. 蛋白质翻译：
   翻译起始因子eEF1A2乳酸化延长核糖体-氨酰tRNA结合时间，促进结直肠癌蛋白质合成

4. 自噬调控：
   线粒体蛋白Tufm乳酸化抑制其与Tomm40互作，阻碍线粒体-溶酶体融合，导致创伤性脑损伤中神经元凋亡增加

5. DNA损伤修复：
   MRN复合体中NBS1蛋白K388乳酸化促进其向DNA双链断裂位点募集，增强化疗耐药性

分子功能机制

1. 酶活性调控：PKM2乳酸化抑制四聚体→二聚体转换，增强丙酮酸激酶活性
2. 蛋白稳定性：NUSAP1乳酸化阻断其泛素化降解，稳定c-Myc/HIF-1α转录复合体
3. 蛋白互作：α-肌球蛋白重链K1897乳酸化增强与肌联蛋白（titin）结合，维持心脏收缩功能
4. 表观遗传调控：H4K12la与PKM2形成糖代谢正反馈环，加剧阿尔茨海默病小胶质细胞功能障碍
5. PTM交叉对话：HK2介导的H3K18乳酸化与乙酰化修饰存在竞争性抑制

疾病关联

1. 肿瘤：

   • 前列腺癌中HIF-1α乳酸化促进KIAA1199转录驱动血管拟态
   • 膀胱癌circXRN2通过Hippo通路抑制组蛋白乳酸化

2. 心血管疾病：

   • 心肌梗死早期单细胞H3K9la激活修复基因表达
   • 心衰时α-MHC乳酸化缺失导致肌节结构破坏

3. 神经退行性疾病：
   小胶质细胞H4K12la通过PKM2正反馈环路加剧神经炎症

4. 代谢紊乱：
   运动诱导的内皮细胞Mecp2 K271乳酸化抑制Ereg/MAPK通路改善动脉粥样硬化

临床转化前景

基于乳酸化修饰的诊疗策略呈现三大方向：

1. 生物标志物：脓毒症休克患者血清H3K18la水平与病情严重程度正相关
2. 靶向干预：
   • 特异性阻断MRE11 K673乳酸化的穿膜肽增强顺铂敏感性
   • 去甲基泽兰内酯通过抑制LDHA降低肝癌干细胞乳酸化水平
3. 代谢调控：低温应激通过诱导巨噬细胞乳酸化启动组织修复程序

该领域仍存在关键科学问题亟待解决，包括特异性修饰酶的系统鉴定、乳酸化与其他PTM的协同调控网络等。随着冷冻电镜等技术的应用，未来有望在分子构象变化等机制研究上取得突破，为精准医疗提供新靶点。