综述：系统性红斑狼疮中的免疫细胞异常：精准管理中的靶向治疗导航

这篇综述深入探讨了系统性红斑狼疮（SLE）的免疫失调机制，聚焦于B细胞、T细胞、树突状细胞（DC）等免疫细胞亚群的异常及其靶向治疗策略（如CAR-T、JAK/STAT通路抑制剂）。文章整合了单细胞测序（scRNA-seq）和临床试验数据，提出基于免疫表型的精准医疗可优化疗效并减少副作用，为SLE治疗提供了新视角。

　　

引言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以多器官受累和免疫失调为特征的自身免疫病，好发于育龄期女性。其发病机制涉及B细胞效应功能障碍、滤泡辅助性T细胞（T_fh
）过度活化及浆细胞样树突状细胞（pDC）耐受性破坏。近年来，高维免疫表型分析和单细胞多组学技术揭示了SLE的阶段性免疫网络扰动，推动了靶向治疗的发展。

T细胞异常与靶向策略

CD4⁺
T细胞是SLE的核心驱动者，包括Th1、Th2、Th17、T_fh
和调节性T细胞（T_reg
）等亚群。Th1通过分泌IFN-γ促进自身抗体积累，与疾病活动度（SLEDAI）正相关；Th17则通过IL-17加剧肾脏损伤。T_reg
功能受损与IL-2信号缺陷相关，而T_fh
通过IL-21和CD40L-CD40轴促进B细胞分化。

靶向治疗包括：

• CD40L抑制剂（如dapirolizumab）阻断T-B细胞互作，但临床疗效存在异质性。
• JAK抑制剂（如baricitinib）通过调控STAT通路改善Th细胞分化，在SLE-BRAVE-I试验中显示疗效。
• IL-2疗法可扩增T_reg
  ，但需精准剂量以避免效应T细胞激活。

B细胞异常与治疗突破

B细胞是自身抗体的主要来源，其亚群如活化初始B细胞（aNAV）、双阴性B细胞（DN2）和年龄相关B细胞（ABC）在SLE中显著扩增。记忆B细胞通过TLR和IFN信号逃避免疫耐受，而调节性B细胞（B_reg
）的IL-10分泌缺陷加剧炎症。

创新疗法包括：

• CD19 CAR-T：在难治性SLE中诱导长期无药缓解，通过深度B细胞耗竭重建免疫平衡。
• BAFF/APRIL抑制剂（如belimumab）：首个获批的SLE靶向药，但需结合生物标志物分层。
• 双特异性抗体（如BCMA×CD3）通过桥接T/B细胞协同作用实现持久应答。

树突状细胞与干扰素轴

pDC是IFN-α的主要生产者，其浸润组织后通过TLR7/9识别自身核酸，触发I型干扰素风暴。靶向策略包括：

• 抗IFNAR单抗（anifrolumab）：在TULIP-2试验中显著降低疾病活动度，尤其对高干扰素特征患者有效。
• BDCA2抗体（litifilimab）：抑制pDC的IFN-α分泌，改善皮肤病变。

其他免疫细胞的作用

• NK细胞：TIM-3⁺
  PD-1⁺
  亚群功能耗竭，与疾病活动度相关。
• 中性粒细胞：低密度粒细胞（LDG）通过中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）促进血管损伤。

结论

SLE的免疫异质性要求精准分型治疗。未来方向包括：

1. 开发多靶点协同调节剂（如JAK抑制剂联合CAR-T）；
2. 动态监测免疫表型以指导治疗调整；
3. 探索NETs和代谢重编程等新兴机制。