综述：代谢重编程在驱动肾脏疾病中巨噬细胞转化中的关键作用

这篇综述深入探讨了代谢重编程（Metabolic Reprogramming）如何通过调控巨噬细胞（Macrophages）的葡萄糖代谢（如糖酵解、TCA循环）、脂质代谢（如脂肪酸氧化FAO）和氨基酸代谢（如精氨酸Arg1通路），驱动其从促炎（M1）向抗炎（M2）表型转化，进而影响急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）的炎症修复与纤维化进程。文中重点揭示了HIF-1α、PKM2、PFKFB3等关键靶点及mTOR/AMPK信号通路的调控机制，为干预肾脏纤维化提供了新靶点。

　　

巨噬细胞表型多样化与功能转化

巨噬细胞在肾脏疾病中表现出高度异质性，传统M1/M2二分法已无法涵盖其动态行为。单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示，缺血再灌注损伤（IRI）早期，骨髓源性单核细胞（BMDM）分化为促炎表型（如S100a8/a9⁺
巨噬细胞），分泌IL-1β、TNF-α等加剧炎症；后期则转化为抗炎表型（如Trem2⁺
巨噬细胞），通过清除凋亡细胞促进修复。若持续活化，巨噬细胞可进一步分化为促纤维化表型（如Fn1⁺
Spp1⁺
巨噬细胞），激活肌成纤维细胞并加速胶原沉积。

代谢重编程与巨噬细胞表型转化

葡萄糖代谢重编程
促炎巨噬细胞依赖糖酵解和磷酸戊糖途径（PPP），关键酶HK2、PFKFB3和PKM2通过稳定HIF-1α促进IL-1β分泌。例如，UUO模型中PFKFB3介导的糖酵增强驱动纤维化，而PKM2的乳酸化修饰可促使其向抗炎表型转化。抗炎巨噬细胞则依赖完整TCA循环和OXPHOS，IL-4通过激活PPARγ-PGC-1β轴增强线粒体代谢。

脂质代谢重编程
促炎状态下，SREBP-1a介导的脂肪酸合成支持炎症小体激活；而抗炎状态下，PPARγ驱动的脂肪酸氧化（FAO）提供能量。在肾结石模型中，STAT6抑制PPARα会促进巨噬细胞-肌成纤维细胞转化，加剧纤维化。

氨基酸代谢重编程
精氨酸代谢是表型转换的关键节点：iNOS催化生成促炎性NO，而Arg1催化生成修复性鸟氨酸。谷氨酰胺代谢通过α-KG调控Jmjd3依赖性表观遗传修饰，抑制NF-κB通路。色氨酸代谢产物犬尿氨酸通过AhR通路促进M2极化，在狼疮肾炎（LN）中具有免疫抑制作用。

靶向代谢重编程的治疗策略

临床前研究显示，抑制PKM2（如Shikonin）或PFKFB3可减轻IRI炎症；激活EP4-CPT2轴通过增强FAO改善纤维化。此外，靶向HIF-1α（如Roxadustat）或补充特定氨基酸（如精氨酸）可调节巨噬细胞功能，但需注意时空特异性。

挑战与展望

尽管代谢干预前景广阔，但巨噬细胞代谢网络的复杂性、微环境依赖性及个体差异仍是重大挑战。未来需建立标准化命名体系，整合多组学数据，并开发时空特异性调控策略，以精准干预肾脏疾病进程。