膀胱癌预后新突破：基于neddylation相关基因的分子标志物与生存模型构建

本研究针对膀胱癌(BLCA)分子异质性和预后评估难题，通过整合TCGA数据库转录组分析、WGCNA模块构建及单细胞测序技术，首次系统鉴定了CUL1、PUM2、UBE2D3、HIF3A、COPS2和DDB1等6个neddylation（类泛素化修饰）相关基因作为独立预后指标。团队开发的生存预测模型（AUC达0.793）为BLCA个体化治疗提供了新工具，同时揭示DDB1通过调控凋亡通路影响肿瘤微环境的关键机制。

　　

膀胱癌作为泌尿系统最高发的恶性肿瘤，其分子机制复杂且临床预后差异显著。尽管现有研究已发现neddylation（类泛素化修饰）在肿瘤进展中的作用，但该修饰如何影响膀胱癌的生物学行为仍属未知。重庆合川区人民医院团队在《Hereditas》发表的研究，通过多组学分析揭示了neddylation相关基因的预后价值，为破解膀胱癌异质性难题提供了新视角。

研究采用TCGA数据库转录组数据，通过limma包筛选差异基因，结合WGCNA构建共表达网络，利用LASSO-Cox回归建立预后模型。临床样本验证采用qRT-PCR，单细胞数据分析依托GSE135337数据集，关键通路通过GSEA解析。

结果部分

1. BLCA分化基因筛选：WGCNA分析从2974个差异基因中锁定1412个预后相关基因，与KEGG数据库交叉获得32个neddylation相关基因（图1E）。PPI网络显示这些基因存在功能关联（图1D）。

2. 单多因素Cox回归分析：LASSO回归筛选出CUL1、PUM2等6个关键基因（图2A-B）。多因素分析证实DDB1为独立预后因子（HR=1.0082, 95% CI 1.0034-1.0131）（图2C-D）。风险模型显示高危组生存率显著降低（图3E）。

3. 差异与预后分析：DDB1在肿瘤组织高表达，HIF3A在正常组织富集（图4B-C）。单细胞测序揭示UBE2D3/COPS2广谱表达，PUM2特异性富集于内皮细胞（图8B-D）。

4. DDB1通路分析：GSEA显示DDB1调控跨物种凋亡通路（图9A）、胚胎形态发生（图9B），其下调与酒精代谢等通路相关（图9C-D）。

结论与意义
该研究首次构建基于neddylation相关基因的BLCA预后模型（1/3/5年AUC>0.77），证实DDB1通过凋亡调控影响预后。单细胞数据揭示了这些基因在肿瘤-免疫互作中的空间表达特征，为靶向neddylation的治疗策略提供了理论依据。特别值得注意的是，模型整合了年龄、淋巴结转移等临床参数（模型=1.186×风险评分+0.046×年龄），实现了分子标志物与临床特征的有机融合，推动膀胱癌向精准医疗迈进。

（注：全文严格遵循原文数据，专业术语如WGCNA=加权基因共表达网络分析，TCGA=癌症基因组图谱，所有基因名保留原文大小写格式如CUL1、UBE2D3等）