中国赣州新诊断HIV感染者原发性耐药特征分析：低流行区INSTIs耐药株的警示

为解决抗逆转录病毒治疗(ART)失败的核心问题——原发性耐药(PDR)，赣南医学院团队针对赣州地区新诊断HIV感染者开展耐药特征研究。通过巢式PCR扩增pol基因并测序分析，发现PDR率为6.5%，以非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)耐药为主(4.6%)，同时首次检出整合酶链转移抑制剂(INSTIs)潜在耐药株(E138K/E157Q)。该研究为低流行区耐药监测提供关键基线数据，支持中国2024版指南中DTG(多替拉韦)替代EFV(依非韦伦)的决策。

　　

在全球范围内，抗逆转录病毒治疗(ART)虽已显著延长HIV感染者寿命，但耐药毒株的传播正成为新的公共卫生威胁。世界卫生组织2024年数据显示，全球新诊断HIV病例中超过10%携带耐药株，其中对依非韦伦(EFV)等非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)的耐药问题尤为突出。中国自2016年实施"发现即治疗"策略后，ART覆盖率超90%，但随之而来的是耐药率持续攀升——2023年全国监测显示传播性耐药率达7.8%，NNRTIs耐药率较2004-2007年增长3.7倍。

赣州作为连接长江经济带与华南经济圈的重要枢纽，HIV流行率虽低，但独特的CRF01_AE、CRF07_BC等毒株共循环现象与快速城市化带来的人口流动，使其成为耐药监测的关键区域。更令人担忧的是，当地前期研究显示接受ART治疗的患者中12.67%出现病毒学失败（病毒载量≥200拷贝/mL），这些病例可能通过高风险行为传播耐药株。然而，这个潜在"耐药风暴"的预警信号长期缺乏系统研究。

赣南医学院陈新团队联合当地疾控中心，在《AIDS Research and Therapy》发表的研究填补了这一空白。研究人员收集2018-2021年108例新诊断ART初治患者的血浆样本，通过巢式PCR扩增HIV pol基因（包含蛋白酶、逆转录酶和整合酶编码区），采用Sanger测序和斯坦福大学HIV耐药数据库分析突变谱。

关键技术包括：1) 基于人口统计学特征分层的样本采集（88%通过异性传播感染）；2) High Pure Viral RNA Kit提取病毒RNA与巢式PCR扩增pol基因；3) DNASTAR Lasergene v17序列组装及斯坦福HIVdb v9.0耐药分析；4) 按WHO标准划分敏感、潜在/低/中/高水平耐药等级。

主要结果呈现三个关键发现：

Demographic characteristics of the participants
成功测序的108例患者中，男性占84.3%、>50岁中老年占54.6%、初中及以下学历占76.8%，反映赣州HIV流行呈现"老龄化、低学历"特征。耐药率在各人口学组间无统计学差异（P>0.05），提示耐药传播具有普遍性风险。

Distribution of drug resistance types
总PDR率为6.5%（7/108），其中NNRTIs耐药占4.6%（5/108），显著高于核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和INSTIs的0.9%。值得注意的是，这是赣州首次报道INSTIs耐药株，出现在1例含E138K/E157Q突变毒株中。

Drug resistance mutations and drug resistance characteristics
检测到9个耐药突变，包括6个NNRTIs相关（K103N/Y181C等）、1个NRTIs相关（K70Q）和2个INSTIs相关突变。K103N导致对EFV/NVP高水平耐药，Y181C引起NVP高水平/EFV中水平耐药，而INSTIs突变E138K/E157Q则导致对多替拉韦(DTG)潜在低水平耐药。

讨论部分指出三个重要启示：首先，赣州6.5%的PDR率虽低于全国平均水平，但已超过WHO设定的5%警戒阈值，且INSTIs耐药株的出现为DTG-based（多替拉韦）一线方案敲响警钟。其次，NNRTIs耐药突变谱（如K103N/Y181C）与我国长期使用EFV/NVP的历史高度吻合，支持2024版中国指南将DTG作为首选INSTIs的决策。最后，中老年、低学历群体的高占比提示需加强该人群的耐药筛查。

这项研究开创性地绘制了赣州HIV耐药地图，其价值不仅在于发现INSTIs潜在耐药株这一"冰山一角"，更通过pol基因耐药突变谱分析，为低流行区实现《"健康中国2030"》艾滋病防控目标提供了分子流行病学依据。随着DTG在中国免费治疗项目的推广，持续监测E138K等INSTIs突变将成为遏制耐药传播的关键防线。