综述：CARDIAL-MS（心肾糖尿病肝代谢综合征）：一种整合多系统代谢疾病的新命题

这篇综述创新性地提出了CARDIAL-MS（心肾糖尿病肝代谢综合征）概念，系统阐述了脂肪组织功能障碍（adiposopathy）、异位脂肪沉积（ectopic fat）和脂肪/肝因子（adipo/hepatokines）失调通过共同通路导致代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、2型糖尿病（T2D）和心肾疾病的四阶段进展模型。该模型强调肝脏在代谢综合征（MS）中的核心作用，为早期干预和个性化防治提供了新范式。

　　

引言

当代医学界已明确心肾代谢疾病（CMRDs）具有涉及多系统的复杂病理生理机制。美国心脏协会（AHA）2023年提出的心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念，虽认识到肝脏参与代谢紊乱，但尚未充分重视代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）在多系统发病中的核心作用。基于此，研究者提出更全面的CARDIAL-MS（心肾糖尿病肝代谢综合征）模型，将（i）脂肪组织病变（adiposopathy）、（ii）异位脂肪沉积（肝脏、肌肉、胰腺、心周/肾周脂肪）、（iii）脂肪/肝因子失调作为驱动CMRDs的三大关键要素。

脂肪组织病变：CARDIAL-MS的触发因素

全球肥胖流行病已影响超10亿成年人，体重指数（BMI）与冠状动脉疾病（CAD）、心力衰竭（HF）等心血管结局存在剂量反应关系。脂肪分布模式比单纯肥胖更具代谢意义——内脏脂肪组织（VAT）与胰岛素抵抗（IR）和代谢综合征（MS）直接相关，而臀股脂肪（G-FAT）则具有保护作用。UK Biobank的40,032例MRI数据显示，VAT增加T2D和CAD风险，G-FAT则降低风险。当皮下脂肪（SAT）存储能力饱和时，游离脂肪酸（FFA）向内脏和异位部位溢出，引发系列病理过程。

异位脂肪沉积：破坏代谢稳态的核心环节

脂肪性肝病（MASLD）

作为最常见的肝脏疾病，MASLD全球患病率超30%，其诊断需满足至少一项心血管代谢危险因素（CMRF）。Meta分析显示MASLD使心血管疾病（CVD）风险增加45%，且风险随肝纤维化阶段升高（HR=2.50）。遗传学研究证实MASLD与CAD存在因果关系——影响脂肪酸流动（如GCKR变异）和极低密度脂蛋白（VLDL）分泌（如PNPLA3、TM6SF2变异）的基因位点表现出差异化的心血管风险谱。

MASLD通过两大机制促进动脉粥样硬化：（1）肝脏分泌富含甘油三酯的VLDL颗粒增加；（2）载脂蛋白C-III（ApoC-III）介导的甘油三酯清除障碍导致脂蛋白循环时间延长。此外，肝细胞分泌的DPP4通过激活脂肪组织巨噬细胞中的Caveolin-1通路，加剧炎症和IR。

肝脏驱动T2D的机制

MASLD患者T2D患病率达65.33%，ALT轻度升高即预示T2D风险增加97%。"双循环假说"认为肝脏甘油三酯生成增加导致胰腺脂肪沉积，引发β细胞功能障碍。肝源性蛋白如胎球蛋白-A（fetuin-A）通过干扰胰岛素受体信号、促进脂肪毒性等机制参与T2D发生，MR研究证实其水平与T2D风险存在因果关系（OR=1.21）。

心血管系统的脂肪浸润

内皮细胞通过脂蛋白脂肪酶（LPL）摄取FFA形成脂滴（LDs），当脂肪动员酶ATGL失调时，LDs堆积导致内皮功能障碍——抑制eNOS表达、增加内质网（ER）应激。心肌细胞内甘油三酯和神经酰胺沉积与舒张/收缩功能受损独立相关。心外膜脂肪（EAT）具有双重作用：生理状态下通过产热保护心脏；病理状态下则分泌IL-6、TNF-α等促炎因子，促进冠状动脉炎症和心房颤动（AF）。

肾周脂肪与慢性肾病（CKD）

肾窦脂肪（RSF）通过"肾脏填塞"假说机械性压迫肾乳头和血管，增加肾内压并激活肾素-血管紧张素系统。肾周脂肪（PRAT）炎症是独立的心血管危险因素，其分泌谱向促炎（MCP-1）和促纤维化转变，与CKD进展密切相关。观察性研究显示MASLD患者CKD风险增加2.19倍，晚期肝纤维化时风险达3.42倍。

CARDIAL-MS分期模型

该模型提出四阶段进展轨迹：

• 阶段1：体重增加和脂肪组织功能障碍，特征为腰臀比（WHR）≥0.95（男）/0.85（女）、脂肪肌肉比（FMR）异常等；
• 阶段2：出现糖耐量受损（IGT）、早期MASLD（F0-F1）、亚临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和轻度CKD；
• 阶段3：确诊T2D、进展期肝纤维化（F2-F3）、HF和中度CKD；
• 阶段4：肝硬化、临床ASCVD、AF、严重CKD（GFR<30）。

结论

CARDIAL-MS模型将传统代谢综合征重构为器官损伤的连续谱，强调通过早期干预脂肪组织健康和异位脂肪沉积来阻断疾病进展。该框架为风险分层和精准预防提供了新视角，有望改变当前以终末事件为中心的防治策略。