多组学解析三阴性乳腺癌异质性免疫微环境：UQCRFS1驱动肿瘤进展的新机制与临床意义

针对三阴性乳腺癌(TNBC)异质性免疫微环境(TME)的认知空白，广东人民医院团队通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)结合多组学分析，揭示了IL32high Treg的免疫逃逸作用，构建了基于BGN/SDC1/IMPDH2/SPINT1/UQCRFS1的恶性细胞指数(MCI)预后模型，并证实线粒体基因UQCRFS1通过促进增殖迁移驱动TNBC进展。该研究为TNBC精准治疗提供了新型生物标志物和免疫治疗耐药预测工具。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其缺乏激素受体(HR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，治疗选择有限且预后较差。尽管近年来对TNBC分子异质性的理解有所深入，但肿瘤微环境(TME)中细胞互作的复杂网络仍是未解之谜。尤其令人困惑的是，为何相同病理类型的患者对免疫检查点抑制剂(ICB)治疗反应差异显著？这些临床困境的背后，可能隐藏着尚未发现的免疫微环境调控机制。

为破解这一难题，广东人民医院的研究团队对9例初治TNBC患者进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)，结合空间转录组(ST)、蛋白质组学和功能实验，绘制了迄今最全面的TNBC免疫微环境图谱。研究发现，肿瘤相关巨噬细胞(IL1B⁺
Macro)通过TGF-β信号通路促进恶性进展，而富含IL32的调节性T细胞(IL32^high
Treg)则形成免疫抑制微环境。更引人注目的是，研究者通过拷贝数变异(CNV)分析锁定恶性上皮细胞亚群，利用LASSO-Cox回归构建的MCI模型，在四个独立队列中成功预测患者生存和免疫治疗耐药。最终实验证实，线粒体复合体III关键组分UQCRFS1的敲除可显著抑制TNBC细胞体内外增殖迁移能力。该成果发表于《Experimental Hematology》，为TNBC精准分型和联合治疗策略提供了全新视角。

研究采用的核心技术包括：1)来自广东人民医院9例TNBC活检组织的scRNA-seq数据(GSA:HRA008417)；2)CellChat算法解析细胞间通讯网络；3)inferCNV鉴定恶性上皮细胞；4)基于GSE58812/TCGA-TNBC队列的LASSO-Cox建模；5)体外CCK-8/Transwell实验和裸鼠移植瘤模型验证基因功能。

主要结果
单细胞图谱揭示TNBC微环境异质性
通过92,304个细胞的UMAP聚类，团队鉴定出8大类细胞，其中髓系细胞(IL1B⁺
Macro)和成纤维细胞(Fib_C0)通过TGF-β/MMP信号主导细胞互作网络。

髓系细胞亚群促瘤特征
FOLR2⁺
Macro高表达CEBPD/MAPB转录因子，而增殖型MKI67⁺
Macro富集DNA修复通路，其标志基因RAD21/MYC在GSE96058队列中与不良预后显著相关。

B细胞/成纤维细胞动态演变
伪时序分析显示Fib_C2向促纤维化表型分化，同时STAT1调控的浆细胞(JCHAIN⁺
)通过补体级联反应参与免疫调节。

Treg介导免疫逃逸
IL32^high
Treg亚群高表达PD-L1/CTLA-4，其浸润程度与患者总生存期缩短显著相关。

恶性上皮细胞驱动预后
CNV分析确认Malignant_C5亚群通过EMT通路促进转移，基于其标志基因构建的MCI模型在METABRIC队列中AUC达0.733。

UQCRFS1的促癌机制
空间转录组显示UQCRFS1在肿瘤区域特异性高表达，敲除该基因使MDA-MB-231细胞移植瘤体积减少61%。

这项研究首次系统阐释了TNBC微环境中IL32^high
Treg与恶性细胞的协同作用机制，其创新性体现在：1)建立可临床转化的MCI预后模型；2)揭示UQCRFS1作为线粒体代谢-免疫调控轴的关键节点；3)为ICB耐药患者提供潜在治疗靶点。未来研究可进一步探索靶向UQCRFS1能否逆转PD-1抑制剂耐药，这对改善TNBC治疗格局具有重要临床价值。