三叉神经尾核激活通过多巴胺-内源性大麻素-TRPV1 轴触发外周CGRP释放：偏头痛治疗新靶点的发现

研究人员通过保留三叉神经节（TG）与三叉神经尾核（TNC）解剖连续性的离体模型，首次证实TNC激活可诱导TG内降钙素基因相关肽（CGRP）释放，揭示多巴胺通过D2 受体激活内源性大麻素合成酶NAPE-PLD，经TRPV1 通道促进CGRP释放的级联机制，为偏头痛中枢-外周信号转导提供新见解。

　　

偏头痛作为一种复杂的神经系统疾病，其发病机制中三叉神经血管系统的异常激活被认为是关键环节。长期以来，降钙素基因相关肽（CGRP）在外周血管周围的释放被视为偏头痛发作的核心事件，但中枢神经系统如何调控这一过程仍存在诸多谜团。尤其令人困惑的是，为何下丘脑在偏头痛前驱期表现出异常活跃，却需要通过远端的脑干核团间接影响外周CGRP释放？这一"黑箱"机制阻碍了靶向治疗的精准开发。

丹麦哥本哈根大学医院的研究团队在《The Journal of Headache and Pain》发表的研究中，创新性地构建了保留TG-TNC解剖连接的离体模型，首次证实脑干三叉神经尾核（TNC）的激活能够逆向触发外周三叉神经节（TG）的CGRP释放。更引人注目的是，他们发现多巴胺通过激活D₂
受体，促使内源性大麻素anandamide（AEA）合成，进而开放TRPV₁
通道促进CGRP释放，揭示了一条前所未有的"中枢-外周"信号通路。

研究采用三大关键技术：1）定制3D打印腔室实现TG-TNC分区刺激与独立采样；2）免疫荧光示踪CGRP在TG-TNC通路的分布；3）qPCR定量TNC中多巴胺受体亚型表达。通过药理学干预结合ELISA检测，系统解析了信号转导机制。

CGRP释放的方向性特征
通过TNC局部施加辣椒素（TRPV₁
激动剂）或高钾溶液，不仅引起TNC内CGRP暴发式释放（947.8±167.2 pg/mL），还同步激活TG释放（33.97±8.80 pg/mL）。而反向刺激TG仅引起局部释放（66.09±4.86 pg/mL），对TNC无影响。这一单向传递特征首次实验证实了中枢核团对外周肽能信号的上游调控作用。

多巴胺的调控机制
30μM多巴胺作用于TNC可显著提升TG（29.04±4.22 pg/mL）和TNC（89.06±20.12 pg/mL）的CGRP水平。qPCR显示TNC中Drd2表达量是Drd1的3.5倍，选择性D₂
激动剂喹吡罗（quinpirole）完全模拟该效应，证实D₂
受体介导的信号转导。

内源性大麻素-TRPV₁
轴的关键作用
NAPE-PLD抑制剂LEI-401使多巴胺诱导的CGRP释放降低36%，TRPV₁
拮抗剂AMG9810降低33.5%，而FAAH抑制剂URB597无影响。这表明多巴胺通过D₂
受体激活NAPE-PLD促进AEA生成，后者优先激活TRPV₁
而非CB₁
受体。临床药物氟桂利嗪（flunarizine）因兼具D₂
拮抗和T型钙通道阻断作用，可显著抑制该通路。

这项研究构建了"下丘脑（A11核团）-TNC（多巴胺）-TG（CGRP）"的完整信号轴，为解释偏头痛前驱期症状与头痛发作的时空关联提供了机制基础。特别重要的是，发现内源性大麻素系统在D₂
受体激活后从抑制性调控（CB₁
介导）转变为兴奋性输出（TRPV₁
介导）的"开关效应"，这为理解氟桂利嗪等老药新用提供了分子靶点。未来针对NAPE-PLD-TRPV₁
通路的精准干预，可能为难治性偏头痛带来突破性疗法。