血清矿物质元素与免疫性血小板减少症及过敏性紫癜的因果关联：一项双向双样本孟德尔随机化研究

本研究通过双向双样本孟德尔随机化分析，首次从遗传预测角度揭示了血清矿物质元素（铜、镁、钙）与免疫性血小板减少症（ITP）和过敏性紫癜（HSP）的因果关联。研究发现高铜（OR=0.768）和高镁（OR=0.314）水平分别降低ITP和HSP风险，而高钙（OR=1.823）增加HSP风险，为这两种出血性疾病的早期筛查和干预提供了新靶点。研究采用严格的IVW、MR-PRESSO等方法确保结论可靠性，发表于《Thrombosis Journal》。

　　

在全球范围内，免疫性血小板减少症（ITP）和过敏性紫癜（HSP）这两种典型的出血性疾病始终是血液学领域的诊疗难题。ITP是免疫系统错误攻击血小板导致的自身免疫病，而HSP则以IgA免疫复合物沉积为特征的小血管炎。令人担忧的是，约75%的成人患者会发展为慢性病程，严重影响生活质量。目前临床诊断主要依赖排除法，患者往往在疾病晚期才被确诊，错失最佳治疗时机。更棘手的是，虽然氧化应激、内皮损伤等病理机制被证实参与疾病进程，但可靠的早期生物标志物仍属空白。血清矿物质元素作为人体抗氧化系统和免疫调节的关键因子，其与ITP/HSP的关联虽在部分临床观察中被提及，但因果关系的遗传学证据始终缺失。

厦门大学附属中山医院血液科的研究团队创新性地采用双向双样本孟德尔随机化（MR）方法，首次从遗传预测角度系统评估了锌（Zn）、铜（Cu）、镁（Mg）、铁（Fe）和钙（Ca）五种血清矿物质元素与ITP/HSP的因果关联。这项开创性研究近期发表于《Thrombosis Journal》，为两种疾病的早期预警和靶向干预提供了重要理论依据。

研究团队采用多阶段分析策略：首先从MRC-IEU数据库获取五种矿物质元素的GWAS数据（样本量2,603-315,153），从FinnGen联盟获取ITP（59例/124对照）和HSP（431例/365对照）的GWAS数据。通过严格筛选（P<5×10^-6
，r²
<0.0001）获得6-189个工具变量（IVs），F统计量均>10确保无弱工具偏倚。采用IVW作为主要分析方法，辅以加权中位数、MR-PRESSO等6种验证方法，并通过MR-Egger拦截检验和留一法敏感性分析确保结果稳健。最后通过反向MR分析排除反向因果关系。

研究结果揭示三个关键发现：1）遗传预测的高血清铜水平使ITP风险降低23.2%（OR=0.768，95%CI：0.628-0.937），这与铜通过铜蓝蛋白调节氧化应激的机制相符；2）高镁水平与HSP风险降低68.6%显著相关（OR=0.314，95%CI：0.112-0.884），印证了镁通过上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）促进血管修复的假说；3）出乎意料的是，高钙水平使HSP风险增加82.3%（OR=1.823，95%CI：1.226-2.712），可能与钙超载加剧氧化应激和炎症反应有关。值得注意的是，铁和锌未显示显著因果关联，且反向MR分析排除疾病对矿物质水平的反馈影响。

这项研究在多个层面具有突破性意义：方法学上，首次将MR设计应用于ITP/HSP的矿物质代谢研究，克服传统观察性研究的混杂偏倚；机制上，为铜/镁的免疫调节作用和钙的促炎效应提供遗传学证据；临床上，提示监测血清铜、镁、钙水平可能有助于高危人群筛查。特别是发现镁对HSP的保护作用为临床探索补镁疗法开辟新思路。研究也存在一定局限，如样本量有限、未涵盖其他微量元素等，未来需要多中心研究验证。总体而言，该研究为理解ITP/HSP的发病机制提供了新视角，其发现的生物标志物有望推动这两种难治性疾病的精准防治。