综述：口蹄疫病毒的发病机制：当前认知与知识缺口

这篇综述系统梳理了口蹄疫病毒(FMDV)的致病机制，重点阐述了近十年在病毒-宿主互作、跨种传播动态和持续性感染（carrier state）方面的突破性发现，同时指出疫苗设计、野生动物宿主和免疫逃逸机制等关键知识缺口，为全球FMD防控策略提供了重要理论依据。

　　

分子层面：FMDV的精密入侵策略

作为小RNA病毒科成员，FMDV通过VP1蛋白的RGD基序与宿主细胞表面整合素受体（αVβ1/3/6/8）结合，触发网格蛋白介导的内吞作用。病毒在酸性内体中解体释放RNA，利用内部核糖体进入位点(IRES)劫持宿主翻译系统，其非结构蛋白L^pro
和3C^pro
通过切割elF4G、TBK1等关键分子，全面抑制宿主天然免疫应答。值得注意的是，不同毒株可能利用肝素硫酸盐等替代受体，这种受体偏嗜性直接影响组织嗜性和跨种传播能力。

跨物种感染的解剖学密码

牛和羊的初级感染定位于鼻咽部淋巴上皮，而猪则集中在口咽扁桃体隐窝——这种差异解释了为何牛对气溶胶感染高度敏感，而猪需要直接接触传播。非洲水牛作为SAT血清型的天然储库，其持续性感染部位更接近羊的扁桃体隐窝模式。病毒在靶器官形成特征性复制细胞器(ROs)，通过3D^pol
聚合酶高效复制，最终通过细胞裂解或外泌体释放。

临床与亚临床感染的博弈

典型病例表现为高热和蹄冠/口腔水疱，但新现感染（neoteric infection）在免疫动物中可表现为无症状排毒。值得注意的是，绵羊病变常被误诊——其蹄冠水疱隐藏在蹄壁下方，而猪的心肌炎病灶呈现苍白色而非文献常误述的"虎纹心"。疫苗虽能减轻症状，但很少提供完全无菌保护，这导致免疫群体中隐匿传播链的形成。

持续性感染的免疫学迷局

约50-100%康复反刍动物成为携带者，病毒在牛鼻咽上皮或羊扁桃体隐窝持续存在。转录组分析揭示携带状态与Th2极化、细胞毒性T细胞功能抑制相关，局部sIgA虽存在却无法清除细胞内病毒。超级感染携带者更可能产生重组病毒株，这对流行病学监测提出新挑战。猪为何不形成携带状态仍是未解之谜。

传播动力学的物种密码

贝叶斯模型显示，猪临床前传播比例θ=0.12，而牛高达0.18-0.45。非洲水牛群体维持R₀

1的病毒循环，但实验数据表明牛携带者直接传播风险极低。环境污染物（如饲料）在猪群传播中起关键作用，而气溶胶传播对牛更具威胁性。

免疫逃逸的分子武器库

病毒蛋白	免疫逃逸机制
VP3	降解JAK1阻断IFN-γ信号
Lpro	切割MAVS/TBK1抑制I型IFN
3Cpro	切割NEMO/STAT1阻断NF-κB通路

牛表现出强烈的全身性IFN反应，而猪出现IL-10介导的免疫抑制期。ALI气液界面培养模型显示，持续性感染与持续但低效的先天免疫应答相关，这为开发新型疫苗靶点提供了线索。

未解的科学挑战

野生动物宿主在病毒生态中的作用、携带者流行病学意义、跨品种易感性差异等关键问题仍未解决。建立包含免疫组分的类器官模型，结合单细胞测序技术，将是破译FMDV持久性感染机制的重要方向。这些研究对实现WOAH制定的全球根除计划具有决定性意义。