综述：胆红素：阿尔茨海默病治疗的颠覆者？揭示其神经保护与疾病修饰潜力

这篇综述系统探讨了胆红素在阿尔茨海默病（AD）中的多效性作用，揭示了其通过抗氧化（如清除ROS）、抗炎（调控NF-κB/TLR4通路）、抑制Aβ纤维化和tau蛋白过度磷酸化等机制，成为潜在疾病修饰疗法的前景。尽管存在血脑屏障（BBB）穿透性和剂量毒性挑战，但纳米载体、胆红素类似物等策略为其临床转化提供了方向。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）以β淀粉样蛋白（Aβ）斑块、神经纤维缠结（NFTs）、氧化应激和神经炎症为特征，最终导致认知功能衰退。胆红素作为血红素代谢副产物，近年因其强效内源性抗氧化和神经保护作用备受关注。

胆红素的多维防御机制

抗氧化核心：胆红素通过胆红素-胆绿素氧化还原循环清除活性氧（ROS），其效率是维生素E的10⁴
倍。这一机制直接保护神经元免受氧化损伤。
抗炎调控：通过抑制NF-κB和TLR4信号通路，胆红素显著降低IL-6、TNF-α等促炎因子释放，缓解神经炎症微环境。
靶向AD病理标志物：

• 阻止Aβ₄₂
  纤维化，促进其清除；
• 调节GSK-3β和PP2A活性，减少tau蛋白异常磷酸化；
• 维持突触可塑性和线粒体功能，延缓神经元凋亡。

临床转化困境与突破

剂量双刃剑：生理浓度（1-10 μM）具神经保护作用，但超过20 μM会导致核黄疸样神经毒性。
递送技术：纳米载体（如脂质体）和HO-1诱导剂（如血红素）正被开发以增强BBB穿透性。
代谢异质性：UGT1A1基因多态性导致个体间胆红素代谢差异，需个性化给药方案。

未来方向

非药物干预（如间歇性禁食）可能通过上调胆红素内源性合成协同增效。标准化检测方法和作为AD生物标志物的潜力也值得探索。胆红素疗法从实验室到临床，仍需大规模随机对照试验验证其安全窗与长期疗效。