综述：食欲素/下丘脑泌素系统在痴呆相关神经疾病中的双重作用：认知障碍的双刃剑

这篇综述系统探讨了食欲素（OX）系统在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等痴呆相关疾病中的复杂作用。研究表明，OX通过调控神经元存活、突触可塑性及昼夜节律稳定性（OX1R/OX2R受体介导）发挥阶段性效应——早期神经保护，晚期可能加剧病理。其双重性提示需开发阶段特异性干预策略。

　　

Abstract
Rationale
食欲素（Orexin, OX）系统作为下丘脑神经肽信号枢纽，近年被证实与多种神经退行性疾病中的认知功能障碍密切相关。该系统由OXA/OXB神经肽及其受体OX1R和OX2R构成，通过广泛投射网络调控觉醒-睡眠周期、能量代谢等生理过程。在阿尔茨海默病（AD）患者脑脊液中，OX水平降低与β-淀粉样蛋白沉积呈负相关；而帕金森病（PD）患者黑质区OX神经元丢失率高达40%，提示其参与多巴胺能神经元保护机制。

Objectives
本文整合临床前与临床证据，揭示OX系统在AD、PD、亨廷顿病（HD）及路易体痴呆（DLB）中的动态变化规律。重点解析其通过调控突触长时程增强（LTP）、tau蛋白磷酸化等分子事件影响认知功能的双相作用，为开发阶段特异性治疗策略提供理论依据。

Results

1. 病理关联性：在AD早期，OXA通过激活OX2R抑制GSK-3β活性，减少tau蛋白过度磷酸化；但在晚期，OX1R过度激活会加剧神经炎症反应。PD患者中，OX神经元退化先于运动症状出现，其脑脊液OX水平与蒙特利尔认知评估（MoCA）得分呈正相关（r=0.62, p<0.01）。
2. 分子机制：
   • 神经保护：OX通过PI3K/Akt通路维持线粒体膜电位，减少凋亡小体形成
   • 突触调控：OX2R激活促进AMPA受体GluA1亚基膜转运，增强海马CA1区LTP
   • 节律干预：视交叉上核（SCN）中OX信号紊乱导致γ振荡异常，加速认知衰退

Conclusions
OX系统在痴呆疾病中呈现"早期保护-晚期损害"的钟形曲线效应。针对疾病不同阶段：

• 早期可考虑OX2R激动剂（如YNT-185）增强神经可塑性
• 晚期需联用OX1R拮抗剂（SB-334867）抑制过度炎症
  需特别注意OX对SCN的调控可能引起昼夜节律干预相关副作用，未来应开发血脑屏障穿透率可控的新型双靶点调节剂。