早产儿通气期间联合糖皮质激素治疗：肺保护与神经炎症风险的平衡之道

为解决支气管肺发育不良(BPD)防治中糖皮质激素联合应用的争议，研究者通过早产羔羊模型探究布地奈德(Budesonide)与氢化可的松(Hydrocortisone)联用的效果。研究发现布地奈德单用可改善肺顺应性并降低炎症，但联用氢化可的松反而削弱肺保护作用，且后者诱发神经胶质细胞激活。该研究为临床联合用药策略提供了重要警示，成果发表于《Pediatric Research》。

　　

支气管肺发育不良(BPD)作为极早产儿最常见的并发症，如同挥之不去的阴影笼罩着新生儿重症监护病房。尽管 antenatal corticosteroids（产前糖皮质激素）和 postnatal surfactant therapy（产后表面活性物质治疗）的应用已显著改善早产儿存活率，但胎龄<28周的极早产儿BPD发生率仍高达40%-50%，这些患儿往往面临终身肺功能障碍和神经发育迟缓的双重威胁。近年来，将抗炎药物布地奈德混入表面活性物质直接气管给药的创新疗法曾带来希望，但2024年PLUSS大型临床试验的阴性结果给研究者泼了冷水——这种疗法对BPD发生率毫无改善。正是在这样的背景下，Grzych及其团队在《Pediatric Research》发表的研究犹如一盏探照灯，照亮了糖皮质激素联合治疗这条充满未知的道路。

澳大利亚Monash University的研究人员采用胎龄125天（相当于人类28周）的早产羔羊模型，精心设计实验探究布地奈德与氢化可的松单用及联用的效果。所有实验动物均接受产前倍他米松预处理和产后表面活性物质治疗，随后分为五组：单纯机械通气组、气管内布地奈德组、静脉氢化可的松组、两药联用组以及非通气对照组。研究人员采用高压力、零呼气末正压(PEEP)和100%氧气的损伤性通气策略15分钟建立肺损伤模型，通过肺功能检测、组织病理学分析和脑部免疫组化等关键技术，系统评估不同干预方案对肺部和神经系统的影响。

研究结果部分呈现出一系列令人深思的发现。"肺部保护效应"部分显示，布地奈德单药治疗显著改善肺顺应性，降低氧合指数，减轻肺组织炎症和病理损伤，这些效果在联用氢化可的松后反而减弱。"神经炎症反应"部分则揭示氢化可的松——无论是单用还是联用——均显著增加大脑皮层和脑室周围白质的星形胶质细胞激活，并独特地诱导小胶质细胞活化，而布地奈德单药治疗未观察到类似效应。"受体水平相互作用"部分探讨了两种药物可能存在的拮抗机制，尽管布地奈德对糖皮质激素受体(GR)的亲和力是氢化可的松的195倍，但后者通过激活盐皮质激素受体(MR)可能干扰前者的抗炎作用。

研究结论与讨论部分提出了几个关键观点。首先，布地奈德与氢化可的松联用不仅未产生协同效应，反而可能相互拮抗——这一发现颠覆了"多药联用效果更好"的传统假设。其次，即便单次低剂量氢化可的松也能迅速诱发神经炎症反应，这与临床研究中长期使用较高剂量氢化可的松未见神经发育损害的结论形成鲜明对比，提示物种差异和给药时机的重要性。最后，研究强调了BPD作为多因素疾病的复杂性，任何单一或短期的干预措施都难以全面解决其发病机制。

这项研究的意义远超出糖皮质激素本身。它如同一声警钟，提醒研究者们：在追求治疗效果叠加的同时，必须警惕药物间可能存在的"相互拆台"现象。正如HEAL试验中促红细胞生成素与低温疗法联用效果不佳的教训，这项研究再次证明，针对重叠分子通路的联合治疗需要更精细的机制研究。对临床实践而言，在早产儿救治这个"走钢丝"般的过程中，如何平衡肺保护与神经保护的天平，这项研究提供了重要的权衡依据——布地奈德可能更适合肺部靶向治疗，而系统性氢化可的松的应用则需要更谨慎的神经安全性评估。