尿素转运蛋白UT-A2与口服抑制剂E3复合物的冷冻电镜结构解析及竞争性抑制机制研究

来自国际团队的研究人员通过冷冻电镜技术解析了尿素转运蛋白(UT-A2)与口服生物可利用抑制剂E3的复合物结构，揭示了E3通过竞争性结合UT-A/UT-B保守的Q-T-T-Q基序发挥跨物种抑制作用的分子机制，并发现BSBP区域可作为增强抑制剂效力的关键靶点，为设计高亲和力利尿剂类UT抑制剂提供了重要结构依据。

　　

这项研究通过冷冻电镜(cryo-EM)成功解析了肾脏尿素转运蛋白(urea transporter, UT-A₂
)与口服小分子抑制剂E3的复合物三维结构。结构分析结合结合自由能计算表明，E3通过精准占据尿素转运通道中高度保守的Q-T-T-Q基序(谷氨酰胺-苏氨酸-苏氨酸-谷氨酰胺序列)，实现了对人类、小鼠和大鼠UT-A/UT-B亚型的广谱竞争性抑制。有趣的是，研究团队还发现UT蛋白的BSBP区域(backbone-supporting binding pocket)能显著增强E3与不同物种UT的结合效力，这一发现为开发新一代"保盐型"利尿剂(salt-sparing diuretics)提供了关键靶点。该成果不仅阐明了E3类抑制剂的作用机制，更为基于结构的药物设计(SBDD)优化UT抑制剂开辟了新思路。