临床风险因素对PDAC和胰腺炎患者中癌症相关成纤维细胞亚型分布的影响及其临床意义

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)微环境中癌症相关成纤维细胞(CAFs)异质性分类标准不明确的问题，通过分析21例手术切除样本，首次揭示了吸烟、年龄和BMI等临床风险因素与iCAF标志物IL-6表达的显著相关性。研究发现PDAC患者apCAF标志物CD74+ 细胞比例高达40%，且TCGA数据分析证实IL-6高表达与不良预后相关，为个体化治疗策略提供了新依据。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其中胰腺导管腺癌(PDAC)的5年生存率仅为12%，预计未来二十年将成为第二大致命癌症。这种恶劣预后与独特的肿瘤微环境(TME)密切相关——这里存在着被称为癌症相关成纤维细胞(CAFs)的特殊细胞群体，它们既能促进也能抑制肿瘤生长。然而，CAFs究竟有多少亚型？哪些信号驱动它们的分化？这些关键问题至今悬而未决。目前学界普遍接受三种CAF亚型：肌成纤维细胞样(myCAF)、免疫调节型(iCAF)和抗原呈递型(apCAF)，但它们在人类组织中的分布规律及其与临床特征的关系仍待阐明。

来自德国德累斯顿大学医院等机构的研究团队在《BJC Reports》发表的重要研究，首次系统分析了临床风险因素对人类PDAC和慢性胰腺炎(CP)患者CAF亚型分布的影响。研究人员收集了21例手术切除样本（15例PDAC，4例CP和2例癌前病变），通过原代细胞培养获得疾病相关成纤维细胞(DAFs)和CAFs，综合运用流式细胞术、免疫细胞化学和qPCR等技术，结合TCGA数据库分析，揭示了临床参数与CAF亚型的相关性。

关键技术方法包括：1)从21例手术标本中分离培养原代DAFs/CAFs；2)通过免疫细胞化学检测α-SMA、FAP和Vimentin表达；3)流式细胞术分析EpCAM^-
/FAP⁺
细胞及IL1R、Ly6C、HLA-DP、CD74等亚型标志物；4)qPCR检测IL6、HLA-DQA1等基因表达；5)利用TCGA数据库验证IL-6的预后价值。

【Isolation of fibroblasts from 21 human pancreatic tissue samples】
研究成功从15例PDAC和6例非癌组织（4例CP+2例癌前）中培养出具有典型梭形形态的成纤维细胞，免疫染色证实其均表达α-SMA、FAP和Vimentin。定量分析显示CAFs中FAP⁺
(1-15%)和α-SMA⁺
(2-15%)细胞比例略高于DAFs，而Vimentin在DAFs中的表达范围更广(3-14%)，提示Vimentin可能更特异标记可逆激活状态的成纤维细胞。

【CAF subsets are heterogenous in abundance】
流式分析揭示PDAC中93%的EpCAM^-
/FAP⁺
细胞同时表达IL1R和Ly6C，显著高于CP组织的86%，证实iCAFs在癌症微环境中更富集。myCAFs和iCAFs共同构成了胰腺疾病组织中CAF的主要群体，这一发现将CAF亚型研究扩展至胰腺炎领域。

【apCAFs are higher expressed in CAFs than DAFs】
突破性发现是PDAC中apCAFs比例高达40%（范围13-79%），是既往报道的2倍；CP组织中也存在20%的CD74⁺
DAFs。HLA-DP在CAFs和DAFs中的高表达（分别96%和88%）表明人类胰腺成纤维细胞具有持久的抗原呈递能力。

【The iCAF marker IL6 correlates with pancreatic cancer risk factors】
qPCR分析显示：吸烟使IL6表达显著降低(p=0.0055)，而年龄>70岁(p=0.0226)和BMI>25(p=0.0226)则增加IL6表达。Vimentin在pT3期肿瘤中表达更高(p=0.0152)，HLA-DQA1在老年患者中显著上调。这些发现首次建立了CAF亚型与可干预临床因素的关联。

【Impact of IL-6 on survival and tumor neoplasm】
TCGA分析证实：IL6低表达组患者疾病特异性生存期显著延长(p=0.0144)，且高级别肿瘤中IL6表达呈升高趋势，为IL6的预后价值提供了大样本证据。

这项研究开创性地揭示了临床风险因素对CAF亚型分布的调控作用：吸烟、高龄和肥胖通过调节IL6表达影响iCAF比例，而apCAFs在PDAC中的比例远超预期。这些发现具有重要转化价值：①为基于CAF亚型的个体化治疗提供依据，如IL6抑制剂可能更适合高龄、肥胖患者；②提示生活方式干预（如控制体重）可能改变TME特性；③apCAFs在癌前病变中的发现为早期干预提供新靶点。研究局限性在于样本量较小，未来需要通过单细胞测序等技术在更大队列中验证。这项发表于《BJC Reports》的工作为理解CAF异质性提供了临床视角，其发现将推动针对特定CAF亚型的精准治疗策略开发。