靶向SIRPα阻断疗法通过抑制PD-L1+ 髓系细胞增强肝癌免疫治疗效果的机制研究

肝癌免疫治疗响应率低是临床面临的重大挑战。复旦大学附属中山医院团队发现肿瘤浸润髓系细胞(TIMs)高表达SIRPα，通过阻断CD47-SIRPα轴可抑制PI3K/AKT通路，降低PD-L1+ 髓系细胞比例，重塑免疫抑制微环境，显著增强抗PD-L1疗法效果。该研究为肝癌联合免疫治疗提供了新策略。

　　

肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，但现有免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗响应率不足50%。肿瘤免疫微环境(TIME)中，髓系细胞扮演着"帮凶"角色——它们通过表达PD-L1等分子，像"刹车"一样抑制T细胞的抗癌活性。更棘手的是，针对髓系细胞的调节剂在临床试验中屡屡受挫。这促使科学家思考：能否找到髓系细胞的特异性靶点，破解免疫抑制的恶性循环？

复旦大学附属中山医院Da Huang、Min Xu等研究者将目光投向了SIRPα——这个主要表达在髓系细胞表面的"别吃我"信号受体。通过分析24例小鼠自发性肝癌组织，团队发现髓系衍生抑制细胞(MDSCs)和巨噬细胞竟占肿瘤浸润免疫细胞的40-90%，且高表达SIRPα。这一现象在人类肝癌组织中得到验证：SIRPα表达与CD8⁺
T细胞浸润呈负相关，且预示患者不良预后。

研究团队采用多组学技术手段，包括质谱流式(CyTOF)解析免疫细胞亚群、建立原位/皮下/自发肝癌模型、患者来源异种移植(PDX)模型等。关键实验技术涵盖：1）质谱流式对24例小鼠肝癌组织进行单细胞水平免疫图谱解析；2）三种小鼠模型（DEN/CCL4诱导自发模型、Alb-Cre/Trp53^fl/fl
基因工程模型、原位移植模型）验证治疗效果；3）人源化PDX模型评估临床转化潜力；4）Transwell共培养体系模拟肿瘤-髓系细胞互作；5）RNA-seq揭示PI3K/AKT通路调控机制。

SIRPα在肝癌髓系细胞中高表达
通过15参数质谱流式分析，研究者将TIMs分为35个亚群，发现SIRPα在巨噬细胞和粒细胞样MDSCs(G-MDSCs)中特异性高表达。临床样本验证显示，肝癌组织CD45⁺
细胞中SIRPα表达显著高于癌旁组织，且与患者生存期负相关。

抗SIRPα疗法抑制肿瘤进展
在原位和皮下肝癌模型中，抗SIRPα单抗使肿瘤体积缩小50%以上，生存期显著延长。机制上，治疗组肿瘤中CD8⁺
T细胞浸润增加2倍，颗粒酶B(GZMB)⁺
细胞比例提升，而免疫抑制性的F4/80⁺
巨噬细胞和Ly6G⁺
MDSCs减少40%。

阻断SIRPα重塑髓系细胞功能
Transwell实验揭示，肝癌细胞培养上清可诱导巨噬细胞向M2型极化（CD206⁺
），而抗SIRPα处理使促炎因子TNF-α分泌增加，抑炎因子IL-10降低。更关键的是，SIRPα阻断使髓系细胞PD-L1表达下降60%，这通过共刺激分子实验得到证实。

CD47-SIRPα轴临床前验证
在PDX模型中，CD47拮抗剂TTI-621显示出与抗SIRPα类似的疗效：肿瘤生长抑制率达65%，患者来源的PD-L1⁺
CD11b⁺
细胞减少，而CD8⁺
GZMB⁺
T细胞增加。Western blot显示，治疗后髓系细胞PD-L1蛋白水平降低3倍。

PI3K/AKT通路介导调控机制
RNA-seq分析发现，抗SIRPα处理使髓系细胞中PI3K/AKT通路相关基因显著下调。使用PI3K激动剂740Y-P可逆转抗SIRPα的抑瘤效果，证实该通路的关键作用。在CD47过表达肝癌模型中，PI3K抑制剂GSK690693与抗SIRPα联用使肿瘤体积缩小70%。

联合免疫治疗增效
最令人振奋的是，在自发肝癌模型中，抗SIRPα与抗PD-L1联用使小鼠生存期延长150%，肿瘤完全消退率达40%。免疫荧光显示联合组CD8⁺
T细胞浸润增加4倍，形成"热肿瘤"微环境。

这项发表于《Cell Death and Disease》的研究首次系统阐释了SIRPα阻断通过双重机制增强肝癌免疫治疗：一方面抑制髓系细胞PD-L1表达，解除T细胞抑制；另一方面通过PI3K/AKT通路调控髓系细胞极化。该发现不仅解决了CD47靶向治疗中的红细胞毒性难题（SIRPα靶向性更佳），更提供了可临床转化的联合治疗方案。研究者特别指出，基于小鼠自发肝癌模型的数据更具临床参考价值，为肝癌免疫治疗耐药提供了新的破解思路。