α-突触核蛋白Lewy-MSA杂合折叠驱动独特的神经元病理：结构分类新范式

本研究揭示了α-突触核蛋白(α-Syn)在非典型多系统萎缩(aMSA)中形成Lewy-MSA杂合折叠的创新发现。通过冷冻电镜(cryo-EM)解析出同时包含Lewy体病(LBD)和多系统萎缩(MSA)特征的新型双原丝结构，结合蛋白酶敏感性检测、种子扩增实验(SAA)和构象稳定性分析(CSA)，证实了细胞特异性病理与折叠构象的关联性，为α-突触核蛋白病的分子分型提供了结构基础。

　　

神经退行性疾病领域长期存在一个核心谜题：为何相同蛋白质在不同疾病中会形成截然不同的病理特征？α-突触核蛋白(α-Syn)的异常聚集是Lewy体病(LBD)和多系统萎缩(MSA)的共同病理标志，但前者主要表现为神经元内Lewy体，后者则以少突胶质细胞Papp-Lantos小体为特征。传统观点认为这种细胞特异性病理源于不同的蛋白折叠构象，然而是否存在过渡形态或杂合结构仍属未知。

多伦多大学医院网络的研究团队在《Communications Biology》发表突破性研究，通过对一例罕见非典型MSA(aMSA)患者的脑组织分析，首次发现α-Syn可形成同时包含Lewy体和MSA特征结构的"Lewy-MSA杂合折叠"。该患者临床表现为MSA-P亚型（帕金森型），但神经病理显示海马区存在大量嗜银性神经元胞浆包涵体(NCI)，这种Pick小体样结构兼具Lewy体和MSA的病理特征。

研究采用冷冻电镜解析纤维结构，结合生物化学分析（蛋白酶K消化实验、种子扩增实验和构象稳定性分析）等技术。脑组织样本来自经伦理批准的脑捐赠计划，选取小脑白质（含典型Papp-Lantos小体）和颞叶皮层（含异常神经元包涵体）进行对比分析。

临床信息与神经病理学
患者表现为快速进展的帕金森综合征伴自主神经功能障碍，神经影像显示不对称的壳核萎缩。病理检查发现海马CA1区存在大量圆形/马蹄形NCI，Gallyas-Braak银染强阳性，同时皮质下白质可见典型Papp-Lantos小体。免疫组化显示α-Syn抗体(5G4/MJFR1)和磷酸化Ser¹²⁹
α-Syn(EP1536Y)均呈阳性，符合aMSA诊断标准。

生物化学特征
sarkosyl不溶组分免疫印迹显示：aMSA颞叶皮层样本存在独特的高分子量α-Syn聚集体和17kDa降解片段。蛋白酶K消化实验揭示其抗性显著强于典型LBD样本。种子扩增实验显示aMSA颞叶样本具有最快的聚集速率（T₅₀
缩短30%），构象稳定性分析发现其35-40kDa聚集体能抵抗2.5M盐酸胍处理，提示新颖的结构特性。

冷冻电镜结构
从颞叶和额叶皮层分离的纤维呈现3.2?和2.5?分辨率的结构：

• 双原丝结构由"Lewy-MSA杂合原丝"（中部为Lewy折叠/Lewy-L，N/C端为MSA折叠/Lewy-M_N
  /Lewy-M_C
  ）与典型MSA原丝(MSA-PF-IB)不对称组装而成
• Lewy-L的V37-V40β链翻转后与MSA原丝形成疏水相互作用，其空腔内存在非蛋白密度（可能为多磷酸盐）
• 额叶样本中β2链额外形成Q24-V26/L38-V40界面，使纤维刚性增强

讨论与意义
该研究突破性地证实：
1）单一脑内可共存不同折叠构象，aMSA颞叶的"Pick小体样"NCI与Lewy-MSA杂合折叠直接相关；
2）细胞微环境（如神经元vs少突胶质细胞）可能通过分子伴侣决定α-Syn折叠方向；
3）非蛋白辅因子（如磷酸肌醇）的差异结合或是构象分化的关键。

这项发现革新了α-突触核蛋白病的结构分类框架，为开发靶向特定折叠构象的诊疗策略奠定基础。未来研究需明确杂合折叠的形成机制及其在疾病传播中的作用，这将为理解蛋白质错误折叠疾病的异质性提供新范式。