CTLA4高表达作为淋巴结阴性基底样乳腺癌预后优良标志物的发现及其临床意义

本研究针对基底样乳腺癌患者化疗过度治疗问题，通过多队列分析揭示CTLA4高表达(>63rd percentile)可作为淋巴结阴性患者的优良预后标志物。研究人员采用nCounter PanCancer Immune Profiling Panel检测753个免疫相关基因，结合TILs和TLS组织学评估，在Oslo1、SCAN-B和METABRIC队列中验证发现CTLA4high 患者5年无远处复发率达97.2%，为化疗降阶梯治疗提供了分子依据。

　　

基底样乳腺癌作为三阴性乳腺癌(TNBC)的主要亚型，约占乳腺癌病例的15%，具有侵袭性强、早期复发风险高的特点。尽管辅助化疗能降低复发率，但约30%患者可能被过度治疗，承受不必要的毒副作用。传统预后指标如肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)评估存在观察者间变异大、cut-off值不统一等问题。如何精准识别低风险患者以实现个体化治疗，成为临床亟待解决的难题。

挪威奥斯陆大都会大学等单位的研究团队在《Communications Medicine》发表重要研究，通过多中心队列分析揭示CTLA4基因表达可作为基底样乳腺癌的独立预后标志物。研究团队首先在Oslo1前瞻性队列(45例淋巴结阴性患者)中筛选753个免疫相关基因，发现CTLA4表达与无复发生存显著相关(P=0.018)。随后在SCAN-B(233例)和METABRIC(155例)队列中验证，证实CTLA4^high
(>63rd percentile)患者5年无远处复发率达97.2%，且该预测价值在未化疗亚组中依然显著。

关键技术包括：1)使用nCounter PanCancer Immune Profiling Panel检测FFPE样本中753个免疫基因表达；2)国际TILs工作组标准评估肿瘤浸润淋巴细胞；3)三级淋巴结构(TLS)组织学评分；4)多变量Cox回归分析控制混杂因素；5)ROC曲线确定最佳cut-off值(63rd percentile)。

结果

患者特征与基因筛选
Oslo1队列中位随访17.7年，通过差异表达分析从299个过滤基因中鉴定出13个与预后相关基因，CTLA4和GZMB最具显著性(P=0.00079)。Lasso回归确认CTLA4为唯一独立预测因子。

CTLA4预后价值验证
加权Youden指数确定63rd percentile为最佳cut-off，CTLA4^high
组10年疾病特异性生存(DSS)达95.5%。SCAN-B队列中CTLA4^high
组5年无远处复发间隔(DRFI)97.2%，METABRIC队列5年DSS 92.5%。

与化疗关系
在未接受化疗患者中，Oslo1和METABRIC队列CTLA4^high
组5年DSS分别为100%和91.8%，SCAN-B队列5年DRFI 91.7%，证明其预测价值不依赖化疗。

免疫微环境关联
CTLA4表达与TILs评分显著相关(R=0.39,P=0.009)，但部分TIL_low
/CTLA4^high
患者仍显示优良预后。TLS评分与CTLA4表达呈正相关(P=0.003)。

三阴性乳腺癌扩展分析
在TNBC整体人群中，CTLA4^high
仍显示预后优势，Oslo1队列10年DSS 88.9% vs 53.3%(P=0.03)。

该研究创新性提出CTLA4表达可作为基底样乳腺癌的"免疫激活标签"，其预测价值优于传统TILs评估，能识别更多低风险患者。通过开发基于40个看家基因的单样本评分系统(临界值-0.649)，为临床转化提供可行方案。研究支持对CTLA4^high
患者考虑化疗降阶梯策略，如省略蒽环类或紫杉类药物，或联合免疫检查点抑制剂，从而改善患者生活质量。未来需在前瞻性临床试验中验证这一生物标志物，并探索其与PD-1/PD-L1抑制剂的协同作用机制。