基于全外显子组测序的肥胖单基因遗传诊断：揭示12.9%的肥胖患者存在致病或潜在致病变异

为解决肥胖遗传诊断率不确定及现有基因panel覆盖不全的问题，德国莱比锡大学团队通过分析521例肥胖患者的全外显子组测序数据，发现5.8%患者确诊单基因肥胖，7.1%携带潜在致病变异。研究证实儿童和综合征型肥胖诊断率更高，且40%致病基因未被现有panel覆盖，为肥胖精准诊疗提供了重要依据。

　　

肥胖已成为全球公共卫生危机，过去30年成人肥胖率翻倍、儿童肥胖率翻两番。尽管BMI遗传度高达40-80%，但单基因肥胖的诊断仍面临挑战：现有研究多局限于特定基因panel，而全外显子组测序(WES)在临床诊断中的应用价值尚不明确。更棘手的是，肥胖常被当作其他遗传疾病的"次要症状"而漏报，导致大量潜在致病基因被忽视。

德国莱比锡大学医学院人类遗传学研究所的Robert Künzel团队在《International Journal of Obesity》发表研究，通过对521例肥胖患者（84.7%接受WES检测）的系统分析，揭示了单基因肥胖的分子流行病学特征。研究发现12.9%的患者携带明确或潜在致病变异，其中MC4R基因变异占比最高（26.7%），而40%的致病基因未被现有肥胖panel收录。这一成果为拓展遗传检测指征、优化基因panel设计提供了关键证据。

研究采用TWIST Human Core Exome等五种外显子捕获试剂盒进行WES，结合TruSight One panel检测（15.3%病例），通过Varvis/Varfeed软件按ACMG标准进行变异解读。521例患者中396例为儿童，299例伴发育迟缓/智力障碍/畸形（DD/ID/D），建立迄今最大规模的肥胖遗传诊断真实世界队列。

患者特征
队列中儿童占76%（396/521），57.4%伴DD/ID/D。通过德国Kromeyer-Hauschild标准划分肥胖程度，发现51.1%属严重肥胖（成人BMI≥40 kg/m²
，儿童≥99.5百分位）。

诊断率分析
5.8%（30/521）确诊单基因肥胖，MC4R变异占1.5%总队列（8例），16p11.2微缺失（5例）和PHIP/SRRM2变异（各3例）紧随其后。值得注意的是，7%伴DD/ID/D的患者确诊遗传性肥胖，显著高于非综合征组（4.1%）。

预测因素
儿童诊断率（6.3%）高于成人（4%），但严重肥胖组诊断率（5.6%）反低于轻度肥胖组（9%）。

panel对比
公共肥胖panel仅覆盖60%确诊基因，对综合征型肥胖基因遗漏率达50%。

研究突破性地揭示：现有临床标准可能低估遗传性肥胖风险——严重肥胖并非最佳预测指标，而伴DD/ID/D的儿童更需遗传检测。发现SRRM2等新型致病基因提示WES的不可替代性，尤其对非典型病例。作者强调应规范肥胖表型记录，并建议将遗传检测前移至减重手术前评估。

这项研究为全球10亿肥胖人群的精准分型提供路线图：通过WES可识别数百万潜在受益于靶向治疗（如MC4R激动剂setmelanotide）的患者。随着《EMANATE》临床试验推进，这些发现将加速从基因诊断到精准干预的转化进程，改写肥胖诊疗范式。