DNA编码库中富电子芳烃的C-H功能化：基于硒氧化物试剂的通用合成策略

本研究针对DNA编码库(DELs)化学空间受限的难题，开发了一种水相兼容的富电子芳烃C-H功能化策略。通过设计新型硒氧化物试剂(3)，实现了芳基硒盐的高效构建，并拓展了后续C-C/C-I/C-S键的多样化转化，为DELs的立体多样性提升提供了通用解决方案。

　　

在药物发现领域，DNA编码库(DELs)技术因其可同时筛选数十亿化合物的独特优势，已成为高通量筛选的重要替代方案。然而，该技术长期受限于化学工具箱的匮乏——传统DEL合成仅能使用少数耐受水相环境且不损伤DNA的反应类型，如酰胺偶联、S_N
Ar取代等。特别是能显著提升结构多样性的C-H键直接功能化反应，由于需要强酸或强氧化条件，始终难以与DEL技术兼容。

为突破这一瓶颈，马克斯·普朗克研究所的Eduardo de Pedro Beato、Tobias Ritter团队创新性地开发了基于硒氧化物试剂的芳烃C-H功能化策略。研究人员设计出具有梯度碱性的硒氧化物分子(如化合物3)，其质子化形式(3H)在pH 3.5的水相缓冲液中即可活化，实现了对DNA缀合芳烃的区域选择性硒化。该成果发表于《Nature Chemistry》，为DEL技术开辟了全新的化学空间。

研究采用三项核心技术：(1) 开发水相稳定的吡啶修饰硒氧化物试剂；(2) 建立pH控制的C-H硒化反应体系；(3) 结合光化学与过渡金属催化实现硒盐的多样化转化。实验验证了该方法对87bp长DNA序列的兼容性，并通过qPCR证实反应后DNA仍保持复制能力。

关键研究结果

硒盐构建的广谱性
通过系统优化硒氧化物结构，发现吡啶修饰的试剂3可在温和条件(pH 3.5, 30°C)下高效转化吲哚(4-12)、吡咯(11)、伯/仲/叔芳胺(13-28)等富电子芳烃，仅需2-10当量试剂。X射线晶体学证实反应生成单一区域异构体，且兼容卤素(15,18)、酯基(21)等敏感官能团。

多功能转化平台
芳基硒盐展现出卓越的转化能力：(1) 钯催化下实现Suzuki偶联(40-41)、羟基羰基化(42)和氰基化(43)；(2) 光催化条件下完成C-I键(39)和C-S键(44)构建；(3) 应用于Minisci型自由基芳基化(45)。其中Suzuki偶联效率达70%以上，可兼容含氮杂环硼酸(46-50)。

DNA稳定性验证
qPCR分析显示，经24小时pH 2.0处理的87bp DNA缀合物仍保持完整扩增能力，证明该技术对DNA结构的保护优势显著优于传统卤化方法。

这项研究的意义在于首次建立了DEL兼容的通用C-H功能化平台。通过"硒盐枢纽"策略，将过渡金属催化、光化学等现代合成方法引入DEL构建，显著拓展了可访问的化学空间。特别是该方法突破了传统DEL对预制卤化物的依赖，使直接修饰复杂药物分子骨架成为可能，为基于DEL的创新药物发现提供了强大工具。硒氧化物试剂的模块化设计思路，也为开发其他DNA兼容反应提供了新范式。