高级别浆液性卵巢癌转移进程中肿瘤-免疫动态的时序模型解析

本研究针对高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）转移进程中肿瘤-免疫互作的时序特征这一关键科学问题，通过多部位全局蛋白质组学结合免疫组化分析，构建伪时间模型揭示从局部病变到转移的免疫逃逸机制。研究发现SNX8介导的调节性T细胞（Tregs）招募、角蛋白（keratin）阳性癌细胞通过MHC II类分子诱导Tregs浸润等新机制，为改善HGSOC免疫治疗策略提供重要理论依据。

　　

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）被称为"沉默的杀手"，约75%患者确诊时已发生腹腔广泛转移。这种恶性肿瘤的致命性不仅源于晚期诊断，更在于其复杂的肿瘤-免疫相互作用——就像一场持续演变的"军备竞赛"，癌细胞不断进化出新的策略逃避免疫监视。尽管HGSOC被认为具有免疫原性，但令人困惑的是，免疫检查点抑制剂在这类肿瘤中始终收效甚微。这种矛盾现象提示我们：或许传统的静态研究视角，难以捕捉转移过程中动态变化的免疫逃逸机制。

都柏林大学等机构的研究团队在《npj Precision Oncology》发表突破性研究，通过创新的伪时间分析方法，首次构建了HGSOC从原发灶到转移灶的肿瘤-免疫动态演变图谱。研究揭示：转移进程中Tregs通过SNX8-STING通路被特异性招募以平衡γδ T细胞活性；早期病灶中角蛋白阳性癌细胞则通过MHC II类分子呈递自身抗原诱导Tregs浸润。这些发现不仅解释了HGSOC免疫治疗抵抗的深层机制，更为分阶段靶向免疫抑制微环境提供了精确路线图。

研究团队运用三大关键技术：1）对23例患者80个多部位FFPE样本进行TMT标记的全局蛋白质组学分析；2）匹配样本的CD4⁺
/CD8⁺
T细胞空间分布免疫组化定量；3）创新性应用Phenopath算法构建伪时间模型，模拟转移进程的生物学时序。样本队列来自手术减瘤术中获得的多部位活检组织，涵盖卵巢原发灶及大网膜、腹膜、肠道、淋巴结等转移灶。

伪时间模型再现转移进程
通过蛋白质组主成分分析发现，样本变异主要源于转移状态而非患者个体差异。利用伪时间分析将样本投射到一维潜在空间后，成功再现HGSOC临床转移路径：卵巢原发灶→大网膜/腹膜→肠道→淋巴转移灶。值得注意的是，伪时间评分与补体系统、IL-6/JAK/STAT等促炎通路呈正相关，而与DNA修复、MYC信号等呈负相关，提示转移伴随基因组不稳定性增加和炎症微环境形成。

Tregs动态平衡免疫应答
细胞类型反卷积分析显示，Tregs在所有免疫细胞中变异系数最高。随着伪时间进展，Tregs与γδ T细胞的相关性显著增强（p=0.008），表明转移灶中Tregs主要功能是平衡γδ T细胞的细胞毒性。机制研究发现，SNX8（STING通路关键调控因子）与Tregs的关联随转移显著增强（FDR=0.003），TCGA数据验证高SNX8表达组Tregs浸润更多（p<0.05）。

CD8⁺
T细胞空间重编程
创新性极坐标分析显示，CD8⁺
T细胞整体密度（R值）与伪时间正相关（p=0.012），且其上皮浸润与耗竭表型显著关联（p<0.05）。相比之下，CD4⁺
T细胞更易被排斥于上皮外（θ值变化p<0.05），这种空间分布差异提示两类T细胞在转移中经历不同的选择压力。

角蛋白阳性癌细胞的免疫调控
早期病灶分析发现，浸润型肿瘤高表达角蛋白（KRT1/2/9/10）和MHC II类分子（如HLA-DRB3）。单细胞数据验证角蛋白表达与MHC II活性正相关（R=0.22）。多色免疫荧光证实角蛋白表达最强预测Tregs浸润（p<0.01），形成炎性但低IFNγ的微环境。这种机制限制T/B细胞克隆扩增，与患者不良预后显著相关（p<0.05）。

这项研究开创性地描绘了HGSOC转移全周期的免疫动态图谱，揭示了两阶段免疫逃逸机制：早期病灶中癌细胞通过"分子拟态"保留上皮细胞通过MHC II类分子诱导Tregs的能力；转移灶则转向SNX8介导的Tregs招募来抑制γδ T细胞。这些发现不仅解释了为何HGSOC兼具免疫浸润与治疗抵抗的矛盾特征，更提出了分阶段治疗策略——早期靶向MHC II类抗原呈递，晚期抑制SNX8-STING通路。该研究为突破HGSOC免疫治疗瓶颈提供了精准的分子靶点，同时建立的伪时间分析框架也可推广至其他转移性癌症研究。